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# sciblog_sciblog

title: 恩替卡韦持续病毒应答的e抗原阳性患者转换成聚乙二醇干扰素 alfa-2a 治疗后，获得表面抗原的清除(OSST研究)
subhead: 恩替卡韦治疗且已经获得持久病毒应答的e抗原阳性患者能否换成聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗，效果会怎么样？安全性又如何？
journal: AASLD(美肝会)
publish_date: 2011-11-06
authors: Q. Ning, M.F. Han,1 Y.T. Sun, J.J. Jiang, D.M. Tan, J.L. Hou, H. Tang, J.F. Sheng, M. Jiang
abstractAE: 暂无详细资料
endpoint_content: <p>本文48周应答率是指治疗48周结束时（从换药起计时，不包括之前恩替卡韦治疗的时间）e抗原被清除的几率。</p>
detectionAssay: 暂无详细资料
entitle:
  Patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B with a maintained virologic response to entecavir achieved HBsAg clearance when switched to peginterferon alfa-2a (40KD) therapy (the OSST study)

method:
  <p>这是个多中心、随机、开放性研究。而且，这是也一份中期分析，即暂时报告一部分数据。具体治疗方案见图1：</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032120%E5%9B%BE1.jpg" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

  <p>即在经过大约4年的恩替卡韦治疗以后，病毒学应答较好的e抗原阳性慢乙肝患者被分为两组进行对照，一组继续使用恩替卡韦（B组），另一组换成聚乙二醇干扰素（A组，注意在换的时候有8周的联用阶段）。</p>

aim:
  <p>OSST研究目的在于研究通过恩替卡韦治疗且发生HBV DNA持续抑制的e抗原阳性患者，能否在转换成聚乙二醇干扰素alfa-2a继续治疗48周，并获得e抗原的血清学转换、甚至表面抗原的清除。</p>

abstract_result:
  <p>换成聚乙二醇干扰素 alfa-2a 治疗后，相比继续接受恩替卡韦治疗，可以获得更高表面抗原的清除（13%，不更换治疗组别的患者在结束时表面抗原清除率为0%）。<br><br>
  大多数（59%）转为聚乙二醇干扰素治疗的患者，乙肝病毒（HBV DNA）被持续抑制（在1000拷贝/mL以下）。
  </p>

treatment_content:
  <p>具体治疗方案见图1。</p>
  <div>
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  </a>
  </div>
  <p> 即在经过大约4年的恩替卡韦治疗以后，病毒学应答较好的e抗原阳性慢乙肝患者被分为两组进行对照，一组继续使用恩替卡韦（B组），另一组换成聚乙二醇干扰素（A组，注意在换的时候有8周的联用阶段）。</p>

conclusion:
  <p>以前接受恩替卡韦治疗且病毒已经获得抑制的e抗原阳性慢乙肝患者，换成聚乙二醇干扰素alfa-2a后，e抗原清除率提高、表面抗原清除率提高，大部分（59%）患者病毒也被持续抑制在1000拷贝/mL以下。</p>


title: 能够预测聚乙二醇干扰素alfa治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎应答结果的因子
subhead: e抗原阳性慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素alfa治疗前哪些起始因素可以预测未来疗效好与坏
journal: Gastroenterology 胃肠病学
publish_date: 2009-12-07
abstractAE: 暂无详细资料
endpoint_content: <p>本研究中，对于持久应答的定义：治疗结束后6个月血清中e抗原保持被清除，HBV DNA保持小于10,000拷贝/mL（2000IU/mL）。</p>
entitle:
  Factors That Predict Response of Patients With Hepatitis B e Antigen–Positive Chronic Hepatitis B to Peginterferon-Alfa

authors:
  Harry L.A. Janssen , Erik H.C.J. Buster, Bettina E. Hansen, George K.K. Lau, Teerha Piratvisuth, Stefan Zeuzem, Ewout W. Steyerberg

method:
  <p>该研究中有542位患者接受聚乙二醇干扰素alfa-2a每周180ug长达48周的治疗，另外有266位接受聚乙二醇干扰素alfa-2b每周100ug长达52周的治疗。最终拿来做数据分析的患者有721位（由于数据缺失等客观原因，具体见治疗结果）（图1）.</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2013032109%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>
  <p>另外科研中常用的数理统计方法诸如逻辑回归分析方法用来证实持久应答的因子，从而该研究还建立了多变量的预测疗效的数学模型，这是本文最大的亮点。</p>

aim:
  通过聚乙二醇干扰素alfa治疗慢乙肝能够在少部分人身上达到持续性的应答，而且也有相当的副作用。本文分析了2个最大的针对e抗原阳性慢乙肝的全球临床实验，来确定哪些人最容易对聚乙二醇干扰素-alfa的治疗产生应答。
  <br><br>
  本研究中的目的就是研究出一个模型：能够用来预测e抗原阳性慢乙肝患者在接受聚乙二醇干扰素治疗后，获得持久应答的几率。这个模型能够使得全球的临床医师选择最适合使用该药物进行治疗的患者。

abstract_result:
  <p>
  <ol>
  <li>HBV基因型；</li>
  <li>基线高水平的谷丙转氨酶（ALT）水平（≥2个正常值上限）；</li>
  <li>基线低水平的HBV DNA（<2.0*10^8IU/mL）；</li>
  <li>女性；</li>
  <li>年长；</li>
  <li>以前没有接受过干扰素治疗；</li>
  </ol>
  这些因素都能够预测持久应答。上述这些因素中最强的预测因子是，
  <ol>
  <li>基线高水平的谷丙转氨酶（对于HBV基因型B型患者）；</li>
  <li>基线低水平的HBV-DNA（对于HBV基因型C型患者）。</li>
  </ol></p>
  <p>乙肝病毒（HBV）基因型A型、基线（治疗前）高谷丙转氨酶值和/或者低HBV-DNA水平的患者有较高几率获得持久应答（超过30%）。</p>
  <p>基因型D型的患者获得持久应答的几率低。</p>

treatment_content:
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2013032109%E5%9B%BE2.png" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>
  <p>如图2显示，该研究中有542位患者接受聚乙二醇干扰素alfa-2a每周180ug持续48周的治疗（这些患者中有271人同时联用拉米夫定），另外有266位接受聚乙二醇干扰素alfa-2b每周100ug持续52周的治疗（这些患者中有130人同时联用了拉米夫定）。结束治疗后随访观测6个月。</p>
  <p>
  数据显示，在聚乙二醇干扰素基础上加入拉米夫定进行联合治疗并没有影响最后的应答几率。
  </p>
  <p>
  在治疗期间以及治疗结束后的随访监测阶段，所有患者都每月进行一次体检、生化学检测、血相检测以及血液系统检测。
  </p>

detectionAssay:
  谷丙转氨酶（ALT）水平按照当地方法来检测，最后用正常值上限的倍数来表达其值。<br><br>
  乙肝病毒（DNA）每月一次检测（ Applied Biosystems Inc, Foster City, CA），PCR检测试剂，基于 Eurohep标准（检测下限为373拷贝/mL）或者 Cobas Amplicor HBV 检测（罗氏诊断，瑞士）.这两种方法本为作者都比较过，并且找到了两个检测方法的相关性。<br><br>
  e抗原（HBeAg）、e抗体（HBeAb）、表面抗原（HBsAg）、表面抗体（HBsAb）都是通过 AxSYM test来检测（雅培，美国）。<br><br>
  乙肝病毒基因型分析采用的是 INNO-LiPA方法（ Innogenetics公司，比利时）

conclusion:
  接受聚乙二醇干扰素alfa治疗的e抗原慢乙肝患者中最有可能获得持久应答的人有：
  <ol><li>基线高谷丙转氨酶水平或者低HBV DNA水平的HBV基因型为A型的患者；</li>
  <li>基线高谷丙转氨酶水平且HBV DNA低水平的B、C型患者。</li></ol>
  D型患者获得持久应答的几率低。<br><br>
  该研究提供了一个工具来计算通过聚乙二醇干扰素治疗e抗原（HBeAg）阳性患者获得持续应答的几率。研究建议了几个重要的人群应该考虑接受聚乙二醇干扰素治疗。


title: 聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗感染乙肝病毒基因型为B或C型的e抗原阳性患者时，短疗程、低剂量和e抗原血清学转换率低有关
subhead: 用聚乙二醇干扰素治疗B型与C型e抗原阳性慢乙肝患者时，哪些患者乙肝e抗原血清学转换几率低？和疗程和剂量有哪些关系？
journal: Hepatology 肝脏病学
publish_date: 2011-07-05
abstractAE: <p>发热、肌痛、脱发、疲乏是最常见的不良反应之一。</p>
endpoint_content: <p>以上指标的检测时间点是治疗结束后6个月。</p>
detectionAssay: 暂无详细讨论
conclusion: <p>和低剂量短疗程相比，聚乙二醇干扰素180ug/每周持续48周疗程的治疗是最有效的方法，因为它和最高的应答率有关。治疗期间的不良反应可随着剂量微调而控制，并且不会导致高比率的停药现象。</p>
entitle:
  Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C

authors:
  Y.-F. Liaw, J.-D. Jia, H.L.Y. Chan, K.H. Han, T. Tanwandee, W.L. Chuang, D.M. Tan, X.Y. Chen, E. Gane,T. Piratvisuth, L. Chen, Q. Xie, J.J.Y. Sung, C. Wat, C. Bernaards, Y. Cui,  P. Marcellin

method:
  <p>这项研究调查了聚乙二醇干扰素在治疗乙肝e抗原（HBeAg）阳性的患者时，两种不同的疗程，即24周和48周和两种不同的剂量，即90 μg/每周和180 μg /每周带来的不同的效果。将人群如下图（图1）分成四组：</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/2013032106%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

aim:
  <p>这个实验是一个临床IV期实验，双盲、随机、多中心实验。<br><br>
  比较在不同国际临床指南中所提到过的关于聚乙二醇干扰素alfa-2a的通过不同的疗程 - 24周和48周 - 以及不同的剂量 - 90ug/周和180ug/周 - 治疗时分别的疗效以及药物的安全性。得出一个最佳效果的疗程和剂量。</p>

abstract_result:
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/2013032106%E5%9B%BE2.png" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

  <p>
  研究发现，治疗结束后6个月e抗原（HBeAg）血清学转化率最高是在180ug/每周持续治疗48周这一组，达36.2%，其他组别的转化率在14.1%到25.8%之间。<br><br>
  治疗期间12周、24周表面抗原（HBsAg）达到1500IU/mL对日后持续应答有很大关联。相反，那些在这两个时间点表面抗原水平大于20,000IU/ml的患者最后没有获得应答。<br><br>
  最高应答的一组患者的表面抗原水平在12周的时候有58%的人达到了1500IU/mL以下，24周时有57%的人达到了1500IU/mL以下。<br><br>
  相比用低剂量聚乙二醇干扰素alfa-2a进行低疗程治疗， 每周180ug剂量持续48周接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗，对e抗原阳性慢性乙肝患者最有效、最有益的。特别是在所感染乙肝病毒基因型是B型或者C型的人群。</p>

treatment_content:
  <p>将患者按照同比率分为4组，接受不同的治疗方式。 两种不同的疗程，即24周和48周和两种不同的剂量，即90 μg/每周和180 μg /每周。<br><br>
  每周皮下注射聚乙二醇干扰素一次，患者在观察过程中，按照ALT被分为3组： 1-2 倍 ULN; 2-5 倍 ULN; 5-10 倍 ULN（表1）；</p>
  <div class="image-wrap">
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  </a>
  </div>
  <p>同时，被按照感染病毒基因型被分为以下4组：A型、B型、D型、C型（注释：C型组中有很少部分患者为少见基因型）。<br><br>
  为了调查治疗结束后6个月的应答和治疗期间HBsAg水平的具体关系（HBsAg在聚乙二醇干扰素α-2a的三期临床实验中被证实是应答的预测因子），本研究的患者分别在12，24，48，72周接受HBsAg随访检测。根据12周、24周表面抗原的数据不同也把患者进行了分类。（表1）</p>


title: e抗原阳性乙肝患者接受聚乙二醇干扰素 α-2b 治疗期间或结束后“转氨酶突然升高许多”和疗效的关系
subhead: 乙肝患者肝炎突发是由宿主自身还是病毒诱导？和接受PEG干扰素 α-2b治疗时的应答有什么关系？
journal: GUT
publish_date: 2010-04-19
authors: H L A Janssen, H J Flink, D Sprengers, B E Hansen, M van Zonneveld, R A de Man, S W Schalm
abstractAE: 暂无详细资料
endpoint_content: <p>本文的治疗应答被定义为：随访结束（72周）前e抗原（HBeAg）被清除。</p>
entitle:
  Flares in chronic hepatitis B patients induced by the host or the virus? Relation to treatment response during Peg-interferon α-2b therapy

method:
  <p>这个调查中总共266个e抗原（HBeAg）阳性慢乙肝（大三阳的一种）患者，调查采用了随机、对照的科学研究方式。这些患者被分成两组，一组接受聚乙二醇(PEG)干扰素alpha-2b治疗；另一组接受PEG干扰素alpha-2b和拉米夫定联合用药。<br><br>
  两组用药都持续52周。<br><br>
  关于剂量，干扰素每周100ug，拉米夫定每天100mg。</p>

aim:
  <p>在抗病毒治疗慢乙肝时或者治疗结束后，“肝炎突发”是常见的一种现象。但是很少有一些文章专门阐述这种现象对于后续疗效的作用。我们调查了266位HBeAg阳性慢性乙肝患者“肝炎突发”的出现时间、特点，来寻找它与治疗应答的关系。</p>

abstract_result:
  <h4>多少e抗原阳性慢乙肝患者发生肝炎突发？与是否联合用药有关系么？</h4>
  <p>结果显示，266患者当中，25%的人发生了肝炎突发，而且无论是选择单用聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗还是干扰素加拉米夫定联用，发生突发的几率一样（都是一半左右）。</p>
  <h4>关于疗效</h4>
  <p>全体患者中，36%的人在52周治疗后发生应答，血清中e抗原（HBeAg）被清除。这些患者中有些人在治疗时或治疗结束后肝炎突发，有些人没有，肝炎突发的患者中，又有不同原因诱导产生的肝炎突发。人体的特征情况不同，那么，这些不同的人各自的应答效率又是多少？<br><br>
  根据调查结果，在治疗过程中发生肝炎突发的，有30%的人对治疗产生应答；而没有发生突发的患者当中，也有38%的人对治疗产生应答。两者差异不大。<br><br>
  肝炎突发在临床上被发现有两种，其中一种叫做宿主诱导的突发，还有一种叫做病毒诱导的突发。发生肝炎突发的患者中，有36%人属于宿主诱导，38%属于病毒诱导，两者比率差不多，剩下的人不确定。<br><br>
  两种不同诱导的突发会不会使人体最终应答不一样？结果显示，宿主诱导的肝炎突发患者中58%的人对治疗有应答，病毒诱导的则只有20%人对治疗有应答，比前者要低。</p>
  <div class="image-wrap">
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  </a>
  </div>
  <p>此外，还有一个重要的结果，这266患者中，最终乙肝表面抗原清除的，都出现在治疗中或结束后发生过宿主诱导的肝炎突发的患者中。
  </p>

treatment_content:
  <p>266患者中，一半的患者接受每周100ug的聚乙二醇干扰素 α-2b治疗，另一半接受联合治疗，即使用聚乙二醇干扰素alpha-2b的同时，还每天服用100mg拉米夫定。治疗时间为52周，在第32周时，将干扰素的剂量降低到50ug后继续进行试验治疗结束后继续随访26周。<br><br>
  治疗期间以及随访期间，所有的患者每隔一个月观察一次。观察期间所记录的转氨酶统一用正常值上限（ULN，the upper limit of normal）这个单位来表示。<br><br>
  e抗原（HBeAg）和表面抗原（HBsAg）基线、32周、治疗结束（52周）和随访结束（78周）都需要进行检测。</p>

detectionAssay:
  <p>e抗原（HBeAg）检测： AxSYM; Abbott, Chicago, Illinois, USA，美国雅培<br>
  表面抗原（HBsAg）检测： AxSYM; Abbott，雅培<br>
  乙肝病毒（HBV）基因型检测： INNO-LiPA assay (Innogenetics)</p>

conclusion:
  <p>肝炎突发（本文指ALT突然升高到2.3倍正常值上限以上）发生在对聚乙二醇干扰素alfa-2b没有应答的人群中的几率，相比有应答的，要稍多一点（27%比20%）。<br><br>
  在接受干扰素治疗时，病毒诱导的肝炎突发经常发生在HBV DNA水平突然升高以后，很有可能意味着病毒抗原表达的增加，从而使得治疗应答失败。相反，宿主诱导发生的肝炎突发过后，HBV DNA会下降，这种突发非常有可能和今后治疗应答有关。</p>


title: e抗原阴性慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗时，早期可以通过HBsAg和HBV DNA的定量水平来预测以后的应答效果
subhead: e抗原阴性慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗时，早期可以通过HBsAg和HBV DNA的定量水平来预测以后的应答效果
journal: HepatoLogy 肝脏病学
publish_date: 2010-04-19
method: <p>本研究患者都是接受聚乙二醇干扰素（PEG干扰素）治疗。</p>
abstractAE: <p>暂无详细资料</p>
entitle:
  Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for hbeag-negative chronic hepatitis B using hbsag and hbv dna levels

authors:
  Vincent Rijckborst，Bettina E. Hansen, Yilmaz Cakaloglu, Peter Ferenci, Fehmi Tabak, Meral Akdogan, Krzysztof Simon, Ulus S. Akarca, Robert Flisiak, Elke Verhey, Anneke J. Van Vuuren, Charles A. B. Boucher, Martijn J. ter Borg, Harry L. A. Janssen

aim:
  <p>这项研究是研究者主导型、多中心、随机、双盲、对照研究，该研究遵守赫尔辛基宣言。
  <ol>
  <li>研究的目的是想弄清楚在接受聚乙二醇干扰素alpha-2a治疗的e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者中，治疗早期时，定量的血清表面抗原（HBsAg）含量在预测今后持续应答（SR）时的作用。</li>
  <li>针对这部分患者来找到可靠的治疗指南方针来指导停药。</li>
  </ol></p>

abstract_result:
  <p>回顾该研究中的持续应答者在治疗期间的表面抗原（HBsAg）水平的变化，从治疗8周开始，这些应答者的HBsAg的水平明显下降；相反，结束治疗后没有发生持续应答的患者治疗期间HBsAg水平只有轻微的下降。<br><br>
  根据统计学处理，（即通过受试者工作曲线（ROC）的曲线下面积（AUC）判断），仅仅依靠HBsAg的下降预测持续应答有限制。<br><br>
  把HBsAg下降和乙肝病毒（HBV DNA）下降结合起来能够最好地预测持续应答。</p>

  <p class="highlight">本文被观察的通过聚乙二醇干扰素治疗的e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者中，治疗期间HBsAg没有出现下降并且DNA水平下降小于2个log 拷贝/ml的人，治疗结束后都没有出现持续应答（SR），这部分患者占本文被观察患者20%。<br><br>
  相反，如果12周同时出现HBsAg下降以及DNA水平下降大于2个log 拷贝/ml患者最终出现持续应答的几率为39%（相对本研究其他组别最高），这部分患者占本研究整个人群27%。</p>

treatment_content:
  <p>患者按照1：1比例被随机分配到两组人当中，一组接受180ug/每周的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林1000mg/每天（体重小于75千克）或者1200mg/每天（体重>=75千克的）治疗，还有一组是聚乙二醇干扰素180ug/每周的単药治疗.<br><br>
  48周疗程，治疗结束后继续随访观察24周。<br><br>
  病患每个月参加一次门诊<br><br>
  表面抗原（HBsAg）定量检测时间点：治疗期间第4、8、12、24、36、48周，随访期间第60、72周.</p>


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  </a>

endpoint_content:
  <p>本文应答定义：根据欧洲肝病协会最新指南中对于治疗终点以及聚乙二醇干扰素治疗的病毒学应答的定义来确定研究终点SR。本文中，HBeAg阴性慢性乙肝患者获得SR(sustained response，持续应答）是指：<br>
  <ul>
  <li>随访终点（第72周）的时候，乙肝病毒（HBV DNA）水平小于10000拷贝/ml（相当于1714 IU/mL ）</li>
  <li>随访终点（第72周）的时候，谷丙转氨酶（ALT）恢复正常</li>
  </ul>

detectionAssay:
  <p>表面抗原（HBsAg）定量检测：雅培 Architect HBsAg assay (Abbott Laboratories）提供， 线性范围是0.05-250 IU/mL<br><br>
  乙肝病毒（HBV DNA）检测：罗氏诊断 TaqMan HBV assay, Roche Diagnostics提供，检测下限35copies/mL<br><br>
  谷丙转氨酶（ALT）检测：在研究当地医院按照标准操作<br><br>
  乙肝病毒（HBV）基因型检测： INNO-LiPA assay (Innogenetics)<br><br>
  肝穿刺检测：每个患者都有入组前一年内的肝穿结果，用Ishak评分系统来表示肝脏炎症的等级（0-18分）和肝脏纤维化的程度（0-6分）</p>

conclusion:
  <p>针对聚乙二醇干扰素治疗的e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者，本研究学者建议了一个在治疗开始后第12周时判断是否需要停药的准则，这个准则基于血清中HBV DNA和表面抗原（HBsAg）两个指标从基线开始的下降水平。换言之，临床中，同时定量检测HBsAg和乙肝病毒（HBV DNA）能够调整聚乙二醇治疗HBeAg阴性慢乙肝的策略。<br><br>

  对于以下患者：治疗第12周时，相比基线（也就是治疗开始），血清HBsAg水平没有下降而且HBV DNA 下降>2 log 拷贝/mL ，应该停止干扰素的治疗，换用其他治疗方法。</p>


title: 聚乙二醇干扰素alfa-2b单药治疗、联合拉米夫定治疗e抗原阳性慢乙肝患者研究：一个随机实验
subhead: 通过聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗e抗原阳性慢乙肝需不需要联合拉米夫定？単药与联合，差异有多大？
journal: Lancet 柳叶刀
publish_date: 2005-01-08
aim: <p> 观察使用聚乙二醇干扰素alfa-2b和拉米夫定联合治疗e抗原阳性慢乙肝的效果，并且观察两种治疗方法的安全性。</p>
endpoint_content:
  <p>病毒学应答包含以上关于e抗原、DNA、表面抗原的一些应答；<br>
  生化学应答指上面所述的谷丙转氨酶发生应答；<br>
  本文持久应答定义为在随访结束时（第78周）e抗原清除。</p>

entitle:
  Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial

authors:
  Harry L A Janssen, Monika van Zonneveld, Hakan Senturk, Stefan Zeuzem, Ulus S Akarca, Yilmaz Cakaloglu, Christopher Simon, Thomas M K So, Guido Gerken, Robert A de Man, Hubert G M Niesters, Pieter Zondervan, Bettina Hansen, Solko W Schalm, for the HBV 99-01 Study Group

method:
  <p>这是一个研究者主导型、随机的、双盲的、对照研究，研究在全球15个国家（包括欧洲、东亚、北美）的42个中心展开。研究从2000年2月份招募患者开始，于2003年10月份结束。<br><br>
  本研究有307位e抗原(HBeAg)阳性患者接受的研究调查，按照不同用药方式被分为两组人群。其中，第一组使用联合治疗；第二组仅用聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗。疗程为52周。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/2013032107%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

abstract_result:
  <p> 随访结束和治疗结束是两个不同的时间点，不同的概念。治疗期间是从治疗开始（第0周）到治疗结束（第52周）；而随访期间就是治疗结束以后继续随访观察的一段时间（本研究的研究终点直到治疗结束后随访观察26周），所以一共是78周。</p>
  <p>
  <h4>治疗结束时</h4>
  接受聚乙二醇干扰素alfa-2b単药治疗的患者中有29%的人在治疗结束时获得了e抗原清除；接受此类干扰素和拉米夫定联合用药的患者有44%的人在治疗结束时获得e抗原清除。<br><br>
  虽然在治疗结束时，联合治疗的患者e抗原清除人数占比高于干扰素单药治疗组，但是这只是暂时的。</p>

  <h4>随访结束时（第78周）</h4>
  <p>联合治疗的患者后来在随访期间出现了复发的现象。所以到了随访结束时，两个组别的e抗原清除几率差不多：接受干扰素単药治疗的患者中有36%的人在随访结束后获得了e抗原（HBeAg）清除；接受干扰素和拉米夫定联用的患者有35%的人在随访结束时获得e抗原清除。</p>

  <h4>其他指标变化</h4>
  <p>同样的情况（出现复发）也发生在乙肝病毒（HBV DNA）水平、谷丙转氨酶（ALT）水平的变化上。</p>

  <h4>基因型</h4>
  <p>e抗原清除几率随着感染乙肝病毒（HBV）的基因型不同而不同，A型为47%，B型为44%，C型和D型都较低，分别是28%与25%。</p>

abstractAE:
  <div  class="image-wrap">
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  </a>
  </div>
  <p>有12%的患者出现严重的不良反应，其中一半以上（53%）可能适合治疗有关的。这些不良反应包括肝炎突发、沮丧、严重的嗜中性白血球减少症、精神病、痉挛、胰腺炎、焦虑、头昏、腹泻、晕厥。所有的这些不良反应在停药后都会停止（医学上称作是可逆的）。</p>

treatment_content:
  <p>该实验中有307位e抗原阳性患者接受的研究调查，按照不同用药方式被分为两组人群。在下图中，我们把这些分组用图表示了出来，更加直观一些。其中，第一组使用联合治疗，即两种药物同时使用，每周使用100ug聚乙二醇干扰素alfa-2b，每天100mg的拉米夫定；第二组仅用聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗，剂量也是100ug每周。疗程为52周，此外本实验中值得注意的是，为了增加依从性，干扰素的剂量从32周到52周两组患者都改为每周50ug。<br><br>
  另外，聚乙二醇干扰素alfa-2b在某一个范围的体重内需要按体重给药：体重小于等于55千克的患者干扰素剂量根据自身实际体重调整（1.50ug/千克每周在前面32周里面，0.75ug/千克每周在余下的治疗期间）<span id="wenzhongzhushi">1</span></p>
  <p>随访时间为治疗结束后26周，患者每四周做一次门诊常规检查。
  </p>

  <div  class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/2013032107%E5%9B%BE2.png" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

  <p> 有些患者在研究过程中的确不适合该治疗方案或者因为其他原因，所以被“撤回”。最终进行数据分析的为266位患者。<span id="wenzhongzhushi">2</span></p>

detectionAssay:
  <p>e抗原（HBeAg） 酶免疫测定，美国雅培（AxSYM, Abbott, Abbott Park,IL, USA）；<br>
  乙肝病毒（HBV）DNA实验室内部使用的Taqman PCR 方法，依据Eurohep 标准；<br>
  谷丙转氨酶（ALT）浓度和 YMDD变异检测：Inno-Lipa 化验; Innogenetics, Ghent, Belgium；<br>
  表面抗原（HBsAg）检测： 美国雅培（ AxSYM，Abbott）；<br>
  乙肝病毒（HBV）基因型： Inno-Lipa 化验，Innogenetics；<br>
  常规的生化学和血液学检测都是在参与研究的中心当地完成。</p>

conclusion:
  <p>通过聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗对于e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎患者来说是有效的。聚乙二醇干扰素alfa-2b加拉米夫定联合治疗与单用聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗效果近似。乙肝病毒的基因型是一个重要的能够预测治疗应答的因素。</p>


title: 聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗e抗原阳性慢性乙肝患者5年随访，观察（疗效）持久性
subhead: e抗原阳性慢性乙肝患者接受聚乙二醇干扰素治疗结束后5年随访，各项指标变化情况如何？
journal: Hepatology 肝脏病学
publish_date: 2010-02-01
abstractAE: 暂无详细资料
conclusion: 聚乙二醇干扰素治疗e抗原（HBeAg）阳性慢乙肝患者时，治疗结束时发生了病毒学应答（即e抗原发生血清学转换且DNA小于10,000拷贝/mL）的患者日后疗效有高持久性。
entitle:
  Durability of peginterferon alfa-2b treatment at 5 years in patients with hepatitis B e antigen–positive chronic hepatitis B

authors:
  Vincent Wai-Sun Wong, Grace Lai-Hung Wong, Kenneth Kar-Lung Yan, Angel Mei-Ling Chim, Hoi-Yun Chan, Chi-Hang Tse, Paul Cheung-Lung Choi, Anthony Wing-Hung Chan, Joseph Jao-Yiu Sung, Henry Lik-Yuen Chan

method:
  <p>在本研究中，85位e抗原（HBeAg）阳性的患者接受了聚乙二醇干扰素alfa-2b每周每千克 <span id="wenzhongzhushi">1</span> 每1.5μg的治疗长达32周，与此同时这些患者中有些也联合服用拉米夫定长达52周或者104周。所有的患者在结束治疗后长期随访观察6.1年（平均）。</p>

aim:
  <p大约30%到40%的e抗原阳性慢乙肝患者在接受单用聚乙二醇干扰素或者聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合治疗结束后6个月，发生e抗原血清学转换。但是这些治疗疗效是否能持久很长一段时间（比如5年）不得而知。<br><br>
  本研究中观察使用聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗的e抗原阳性慢乙肝患者的长期随访情况。并且找到以及证实跟长期病毒学应答有关（或者说，能够预测长期病毒学应答）的因素。</p>

abstract_result:
  <h4>e抗原变化怎么样？</h4>
  <p>29%的患者在随访5年中一直保持病毒学应答（即e抗原发生血清学转换且DNA小于10,000拷贝/mL）。e抗原血清学转换率在治疗刚结束的时候仅有37%，而在随访5年中累计升高到60%，这些患者中发生转换的人越来越多。</p>
  <h4>DNA变化怎么样？</h4>
  <p>相反，治疗刚刚结束时，虽然有32%的患者乙肝病毒DNA检测不到（小于100拷贝/mL），但在随访5年后这个比例却减到13%。
  在治疗结束时获得病毒学应答的患者中，有82%的人在5年随访中保持e抗原血清学转换，而且有57%的人在5年随访中保持病毒上的应答（病毒小于10,000拷贝/mL）。</p>
  <h4>表面抗原变化怎么样？</h4>
  仅2.4%的患者在治疗结束后第2.6个月以及第84个月时，获得表面抗原（HBsAg）血清学转换。<br>
  <h4>5年随访中病毒学一直应答者治疗结束时表面抗原如何？
  </h4>
  治疗后5年随访期间一直保持病毒学应答的患者，当年治疗结束时表面抗原定量水平， 与5年中没有持续病毒应答患者相比 ，明显要更低（平均1431IU/mL 比 2689IU/mL）。
  <br>
  <h4>最后的纤维化数值
  </h4>
  <p>在随访后期，用来表现肝脏纤维化的stiffness值平均为5.8kPa（ ± 2.7）。只有两个人发生进展性纤维化。</p>
  <h4>
  预测疗效</h4>

  治疗第16周的病毒含量、治疗结束时e抗原是否血清学转换、是否HBV DNA检测不到是和5年中病毒学应答有关的独立因子。<br>

  <h4>联合治疗对长疗程应答的影响
  </h4>
  是否联用拉米夫定对于长疗程的应答没有很大的影响。

treatment_content:
  <p>本研究中，85位e抗原（HBeAg）阳性的患者接受了聚乙二醇干扰素alfa-2b每周每千克每1.5μg的治疗长达32周，与此同时这些患者也服用拉米夫定长达52周或者104周。<br><br>

  随访频率：在治疗快结束一段时间，每隔3到6个月一次门诊检查。<br>
  随后的5年左右每年要随访一次，每次随访时检测的项目有：
  <ul>
  <li>肝脏生化检测；</li>
  <li>血清甲胎蛋白；</li>
  <li>e抗原（HBeAg）；</li>
  <li>e抗体（HBeAb）；</li>
  <li>表面抗原（HBsAg）；</li>
  <li>乙肝病毒（HBV）DNA水平.</li></ul>


  肝脏活检：在基线的时候检测一次，拉米夫定停药后检测一次。Ishak评分系统被用来评价组织学活性指数（0到18分）和肝纤维化程度（0到6分）.<br><br>
  随访时患者还接受肝脏硬度（liver stiffness）检测。 谷丙转氨酶(ALT)正常时患者的stiffness值如果大于等于9.0kPa，说明是进展性纤维化；如果ALT是升高的状态，则stiffness值大于等于12.0pKa就说明是进展性纤维化。<br><br>
  治疗后随访的平均年限是6.1年，5名（占比5.9%）患者随访脱落，即没有继续参与随访。25名（占比29%）患者后来因为病情复发又开始使用核苷（酸）类似物。</p>

endpoint_content:
  <p>长期随访中主要表明治疗有效的终点是病毒学应答。<br>
  病毒学应答定义为e抗原（HBeAg）血清学转换而且乙肝病毒（HBV） DNA下降到10,000拷贝/mL以下。<br>
  e抗原血清学转换定义成e抗原（HBeAg）转阴而且e抗体（HBeAb）呈阳性的情况在6个月内至少连续出现两次。</p>

detectionAssay:
  <p>表面抗原（HBsAg）检测：罗氏诊断 Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN；<br><br>
  定量表面抗原（HBsAg）检测： Architect HBsAg QT方法，属于雅培诊断公司Abbott Diagnostic, Wiesbaden, Germany（检测范围为0.05到250IU/mL）<br><br>
  e抗体（HBeAb）检测： Sanofi Diagnostics, Pasteur, France；<br><br>
  病毒DNA检测： TaqMan real-time PCR 检测（检测范围是 102-109 copies/mL）；<br><br>
  乙肝病毒（HBV）基因型：限制性片段长度多态性技术（ restriction fragment length polymorphism，RFLP）；<br><br>
  肝脏硬度（liver stiffness）检测：由瞬时弹性描记方法测， Fibroscan; Echosens, Paris, France。</p


title: 聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原（HBeAg）阳性慢乙肝患者时，e抗原与病毒（DNA）预测疗效
subhead: 聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗时，病毒和e抗原到底是谁更重要？还是应该结合地去看？
journal: Hepatology 肝脏病学
publish_date: 2008-01-07
abstractAE: 暂无详细资料
treatment_content: 该实验的参与患者有271位乙肝病毒（HBV）感染的e抗原（HBeAg）阳性的患者，接受为期近一年的聚乙二醇干扰素治疗，治疗结束后的随访观察时间是24周。
entitle:
  HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B

authors:
  Michael W. Fried, Teerha Piratvisuth, George K. K. Lau, Patrick Marcellin, Wan-Cheng Chow, Graham Cooksley, Kang-Xian Luo, Seung Woon Paik, Yun-Fan Liaw, Peter Button, Matei Popescu

method:
  <p>本研究的数据来源是聚乙二醇干扰素alfa-2a的III期临床实验，该实验的参与患者有271位乙肝病毒（HBV）感染的e抗原（HBeAg）阳性的患者，接受为期一年的聚乙二醇干扰素治疗，治疗结束后的随访观察时间是24周。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/2013032102%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

aim:
  <p> 针对接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的e抗原阳性慢性乙肝患者，比较定量检测e抗原（HBeAg）水平和HBV DNA水平这两种不同的方法，在预测今后e抗原血清学转换几率时，其有效性和准确度谁低谁高。</p>

abstract_result:
  <p>随访结束后获得e抗原血清学转换的患者中，回顾他们在治疗结束后24周的数据发现，他们的e抗原是一直持续下降或者保持在较低水平的。<br><br>

  治疗开始24周后e抗原水平仍很高（ ≥100 PEIU/mL）的患者，随访结束，只有4%的人能获得e抗原血清学转换。从统计学上来讲（NPV值为96%），e抗原在治疗开始第24周的太高水平能够预测终应答不佳，而如果换做使用治疗期间的乙肝病毒（HBV DNA）水平来进行预测将来应答水平，这时NPV值就会变得低只有86%，越低说明预测准度不高。
  <br><br>
  聚乙二醇干扰素较晚应答的患者，治疗期间的时候也能够和不会发生应答的患者区分并预测出来，区分的依据是治疗期间的e抗原水平的变化。然而，是否能够通过DNA预测并没有充分的证据能够证实。<span id="wenzhongzhushi">1</span></p>

endpoint_content:
  <h4>应答</h4>
  <p>随访结束时（第72周）出现e抗原（HBeAg）血清学转换的患者被认为是应答者。72周没有获得e抗原（HBeAg）转换的患者称作未应答者。晚应答者则是在治疗结束前（48周）没有获得e抗原转换但是在随访结束前（72周）发生了转换的患者。</p>
  <h4>病毒学应答</h4>
  <p>在治疗开始后48周病毒水平达到100,000拷贝/mL以下的患者被认为是获得病毒学应答的患者；相反，这个时刻病毒水平大于100,000拷贝/mL的时候没有获得病毒学的应答。</p>

detectionAssay:
  <p>定量检测e抗原：微粒酶免疫分析法（ microparticle enzyme immunoassay）雅培(AXSYM HBe 2.0, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) 单位标准：内部参考标准PEIU/mL
  <br><br>
  乙肝病毒（HBV DNA）定量检测 COBAS AMPLICOR 乙肝检测试剂（罗氏诊断）</p>

conclusion:
  <p>本研究的分析结果建议在治疗过程中进行e抗原（HBeAg）的定量检测，它是一个有用的附加检测项目，对于聚乙二醇干扰素治疗的患者，可以拿来预测以后e抗原血清学转换几率。而且关于这种预测，与传统的DNA检测相比，e抗原在统计学上更加具有敏感度和特异度。</p>


title: 聚乙二醇干扰素alfa-2a（40 kD）单药（或联合拉米夫定）以及拉米夫定单药治疗治疗亚洲的e抗原阳性及阴性慢乙肝患者，停药后持续应答情况
subhead: 聚乙二醇干扰素alfa-2a单药（或联合拉米夫定）治疗亚洲的慢乙肝患者，停药后持续应答情况
journal: Hepatol Int.
method: <p>本研究两组患者，第一组是e抗原阳性慢乙肝患者（708人）；另一组是e抗原阴性慢乙肝患者（332人）。</p>
aim: <p>研究聚乙二醇干扰素 alfa-2a 在亚洲慢乙肝患者中的疗效.</p>
abstractAE: 暂无相关资料
conclusion: <p>在以前，亚洲的慢乙肝患者一直被认为是一个难治的群体。现在， 聚乙二醇干扰素 alfa-2a有限的疗程能够使得亚洲慢乙肝患者受益，获得相当和持久的疗效。</p>
entitle:
  Sustained response to peginterferon alfa-2a (40 kD) with or without lamivudine in Asian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B

authors:
  Teerha Piratvisuth, George Lau，You-Chen Chao，Rui Jin，Anuchit Chutaputti，Q.-B. Zhang，Tawesak Tanwandee，Peter Button，Matei Popescu

abstract_result:
  <h4>e抗原阳性慢乙肝患者</h4>
  <p>e抗原阳性患者接受聚乙二醇干扰素治疗，相比拉米夫定，停药后6个月有更高的e抗原（HBeAg）血清学转换率（31% 比 19%）。<br><br>
  在这些治疗期间或者治疗结束后不久发生e抗原发生转化的患者中，有83%的人停药后的长期随访过程（比如治疗后12个月）中都一直保持这种应答，有69%的人乙肝病毒（HBV DNA）水平最后达到10,000拷贝/mL以下且谷丙转氨酶（ALT）恢复正常。</p>
  <h4>e抗原阴性慢乙肝患者</h4>
  <p>e抗原阴性慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素治疗，相比仅用拉米夫定，能够促使更大的联合应答（即乙肝病毒HBV DNA达到20,000拷贝/mL以下而且ALT恢复正常）（45% VS 31%）。<br><br>
  将近80%的e抗原阴性慢乙肝患者能够在停药后12个月维持应答。</p>

treatment_content:
  <p>本研究涉及的患者两组，第一组是e抗原阳性慢乙肝患者（708人）；另一组是e抗原阴性慢乙肝患者（332人）。调查采用随机双盲、以安慰剂作为对照组的实验方式。<br><br>
  患者的用药方式：三种<br>
  第一种，每周一次180ug聚乙二醇干扰素治疗；<br>
  第二种，在第一种基础上加上拉米夫定100mg/每天，进行联合用药；<br>
  第三种，只服用拉米夫定，剂量同第二种；<br>
  所以一共6组人。</p>
  <p>
  随访时间：<br>
  疗程48周，治疗结束后所有患者都随访24周。此外，单独使用聚乙二醇干扰素 alfa-2a 治疗的亚洲患者随访时间更长点：在治疗结束后，随访观察一年。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/2013032103%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

  <p>另外，本研究中有记录表面抗原（HBsAg）血清学转换，即表面抗原消失同时表面抗体（HBsAb）出现。</p>

endpoint_content:
  <p>本研究涉及e抗原阳性慢乙肝患者和e抗原阴性慢乙肝患者。<br><br>
  对于e抗原阳性乙肝患者，病毒学应答定义为DNA在治疗结束后24周被抑制到100,000拷贝/mL以下；<br><br>
  持续e抗原血清学转换，治疗结束时到治疗结束后1年中e抗原一直处于血清学转换状态。<br><br>
  e抗原晚应答是指在治疗结束时还未发生e抗原血清学转换而是在随后的随访过程中出现了转换。<br><br>
  对e抗原阴性乙肝患者，联合应答被定义为谷丙转氨酶恢复正常且HBV DNA被抑制（DNA降到20,000拷贝/mL以下甚至400拷贝/mL以下）</p>

detectionAssay:
  <p>e抗原（HBeAg）检测： AXSYM HBe 2.0, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA（美国雅培），单位是Paul Ehrlich Institute (PEIU/ml)；<br>
  乙肝病毒（HBV）DNA检测： COBAS AMPLICOR HBV Monitor (Roche Diagnostics, Branchburg, NJ, USA）罗氏诊断</p>


title: [Neptune研究]治疗期间表面抗原水平，验证聚乙二醇干扰素alfa-2III期临床所提到的“表面抗原能预测应答情况”
journal: J Hepatol
publish_date: 2011-03-30
method:
  <p>每周180ug聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗，持续48个周。<br>
  治疗开始后第0、12、24、48周分别检测表面抗原（HBsAg）水平。</p>

abstractAE: 暂无详细资料
detectionAssay: 暂无详细资料
subhead:
  <span style="font-weight:normal;color:#898989">[三期临床实验，Neptune研究]</span> 通过分析表面抗原水平来预测聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎时的应答

entitle:
  NEPTUNE study:on-treatment HBsAg level analysis confirms prediction of response observed in phase 3 study of peginterferon alfa-2a in HBeAg-positive patients

authors:
  E. Gane, J. Jia, K. Han, T. Tanwandee, W.L. Chuang, P. Marcellin, H.L. Chan, T. Piratvisuth, C. Wat, E. Martins, Y.-F. Liaw

aim:
  <p>Neptune研究显示，聚乙二醇干扰素 alfa-2a180ug/每周持续48周治疗e抗原（HBeAg）阳性慢乙肝患者结束6个月后，e抗原血清学转换率高（36.2%）。我们调查了治疗结束后e抗原的持续应答和治疗期间表面抗原水平的关系。验证是否治疗期间的HBsAg水平能够预测治疗应答。</p>

abstract_result:
  <p>114位患者治疗结束6个月以后，37.6%的人获得e抗原血清学转换。这些发生血清学转换的病人当中，表面抗原从基线下降程度相比没有转换的患者更加明显。前者在48周的时候下降了1.34个log10 IU/mL，后者只有0.61个log10 IU/mL。<br><br>

  所有患者中，有27%的人在12周时候表面抗原下降到1500 IU/mL以下，24周的时候，则有40%的表面抗原水平下降到1500 IU/mL以下。</p>
  <p>
  数据统计显示，12周、24周表面抗原下降到1500IU/mL以下和最终高应答率有很大关系。<br><br>
  本研究中，在12周或者24周表面抗原水平仍大于20,000IU/mL的患者最终都没有获得持续应答.</p>

treatment_content:
  <p>每周180ug聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗，持续48个周。<br>
  治疗开始后第0、12、24、48周分别检测表面抗原（HBsAg）水平。</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/2013032104%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

conclusion:
  <p>这个研究证实了治疗期间表面抗原的水平和治疗结束后持续应答的关系。接受聚乙二醇干扰素48周疗程的e抗原阳性慢性乙肝患者，表面抗原水平在治疗开始后第12周或者24周，如果仍大于20,000IU/mL，那就很少有机会到最后获得持续性应答。这些患者或许应该考虑停药调整治疗方案。 </p>


title: 表面抗原与聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原阳性慢乙肝患者持久应答的关系
subhead: 聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原阳性慢性乙肝，表面抗原治疗期间12周、24周水平可能预示持久应答
journal: Hepatol Int.
publish_date: 2011-01-05
authors: Piratvisuth T, Marcellin P, Popescu M, Kapprell HP, Rothe V, Lu ZM.
abstractAE: 暂无详细资料
endpoint_content: <p>本文治疗应答定义为：治疗结束6个月后e抗原（HBeAg）发生血清学转换。</p>
entitle:
  Hepatitis B surface antigen: association with sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive patients

method:
  <p>本研究是针对一个大型的、随机研究的回顾性分析。因为本文要观察患者在治疗期间表面抗原（HBsAg）的变化，所以回顾采用的都是保留有表面抗原随访记录的患者的数据，原来的大型研究有542人，本文分析用到的数据有399人。<br><br>

  这399人中，一半人接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗（每周180ug），另一半人接受联合治疗，就是在第一组治疗方案的基础上再加用拉米夫定（每天100mg），两组治疗都是持续48周。</p>

aim:
  <p>在使用聚乙二醇干扰素alfa-2a进行治疗e抗原（HBeAg）阳性慢性乙肝时，治疗结束后6个月如果发生e抗原血清学转换，那就预示着停药后长期随访期间表面抗原的清除率会提高。<br><br>
  而本文学者把关注点放在了另一个指标--表面抗原（HBsAg）上，所研究的话题是在治疗期间的时候通过定量检测表面抗原能否也可以预测治疗结束后的应答。
  </p>

abstract_result:
  <p>治疗结束后获得治疗应答的患者基线时表面抗原的水平，比起那些没有获得应答的患者的基线表面抗原水平要低。（3.97 log10 IU/mL 比 4.21 log10IU/mL，相当于9332IU/mL 比 16218IU/mL）。并且获得应答的患者在整个治疗期间表面抗原（HBsAg）下降程度更大。</p>

  <p class="highlight"> 在治疗开始后第12周表面抗原的值下降到1,500IU/mL以下的患者，治疗结束后e抗原（HBeAg）血清学转换率为56.7%； <span id="wenzhongzhushi">1</span></p>

  <p> 在24周表面抗原的值下降到1,500IU/mL以下的患者，治疗结束后e抗原（HBeAg）血清学转换率为54.4%。如果在治疗开始后12周或者24周，表面抗原（HBsAg）测得更高的值，比如1,500到20,000IU/mL或者大于20,000IU/mL，那么治疗后获得e抗原血清学转换的几率要更低。（前者为32.3%，后者为15.4%）</p>

treatment_content:
  <p>被研究者（399人）中， 一半人接受聚乙二醇干扰素治疗（每周180ug），另一半人接受联合治疗，即在第一组治疗方案的基础上再加用拉米夫定（每天100mg），两组治疗都是持续48周。<br><br>

  随访时间点：基线（治疗开始）、治疗开始后12周，24周，48周（治疗结束）</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/2013041101%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/2013041101%E5%9B%BE1.png" alt="">
  </a>
  </div>

detectionAssay:
  <p>表面抗原(HBsAg)水平的定量检测： Abbott Architect HBsAg assay (Abbott Laboratories, IL, USA；<br>
  HBV DNA水平检测： Amplicor HBV test (罗氏分子诊断 Roche Molecular Diagnostics, Pleasanton, CA, USA</p>

conclusion:
  <p>通过聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原（HBeAg）阳性慢乙肝患者的时候，治疗期间血清中表面抗原的水平与治疗结束后持久应答有关联。基线表面抗原水平和持久应答是否有关系本研究不足以证实。但定量检测表面抗原或许可以帮助患者指导今后的治疗方案。</p>


title: 有进展期纤维化的e抗原阳性慢性乙肝患者接受聚乙二醇干扰素alpha-2b治疗是安全而且有效的
subhead: Ishak纤维化评分是4-6分的e抗原阳性慢性乙肝患者接受聚乙二醇干扰素alpha-2b的治疗是安全的、有效的
journal: Hepatology 肝脏病学
publish_date: 2007-07-29
abstractAE: <p>最多的不良反应主要是乏力、厌食、血小板减少症，这些不良反应在进展期肝纤维的患者中更常见。</p>
entitle:
  Peginterferon alpha-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis

authors:
  Harry L. A. Janssen, Erik H. C. J. Buster, Bettina E. Hansen, Maria Buti, Jean Delwaide, Claus Niederau, Peter P. Michielsen, Robert Flisiak, Pieter E. Zondervan, Solko W. Schalm

method:
  <p>进展期肝纤维化，即Ishak纤维化评分是4-6分。
  <br><br>
  被研究的患者一部分接受持续52周的干扰素単药治疗（每周100ug），一部分除了使用干扰素，还联合使用拉米夫定（每天100mg）治疗，同样也是52周。<br><br>

  参与调查的患者中有70人是进展期纤维化（Ishak纤维化评分是4-6分），还有169名患者没有进展期肝纤维化，所有患者都有仍处在代偿期的肝脏疾病。所有的患者治疗52周后随访观察26周，一共是78周。<br><br>

  病毒学应答定义：在随访结束（即第78周）时，e抗原（HBeAg）血清学转换而且乙肝病毒（HBV）DNA水平小于10,000拷贝/mL。</p>

aim:
  <p>临床中，有进展期肝纤维化的慢性乙肝患者很多医师不予考虑使用聚乙二醇干扰素治疗，是因为干扰素治疗可能会加速免疫学炎症，从而可能会诱导肝脏失代偿，失代偿对于患者来说代表着疾病走向恶化。<br><br>

  但这个原因还需要有很多临床试验证据来证明，本研究旨在调查通过聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗e抗原阳性慢乙肝（无论患者是处于进展期肝纤维化与否）是否安全、是否有效。
  </p>

abstract_result:
  <p>研究表明病毒学应答在有进展期肝纤维化的病人中比例明显高于那些没有进展期肝炎的患者。（25% vs 12%）<br><br>

  肝硬化的患者病毒学应答几率比起没有发生肝硬化的患者更加大（30% vs 14%）。肝纤维化的改善在处于进展期肝纤维化的患者相比其他更多（66% vs 26%）。
  <br><br>
  在进展期肝纤维化的患者人群中，比起没有进展期肝纤维化的患者，感染乙肝病毒基因型为A型的比例更高。（57% vs 24%）
  <br><br>
  但经过统计分析（多变量逻辑回归）计算发现：其实，</p>
  <p class="highlight">"是否是进展期纤维化"这件事情本身，不会改变获得病毒学应答的可能性。<br><br>研究中数据却显示：进展期纤维化的患者，比没有发生进展期纤维化的患者，具有更高的应答率，这可能是因为：在进展期纤维化的患者中，普遍更多的是基因型为A型的患者（感染病毒基因型A型患者接受聚乙二醇干扰素治疗相对应答情况要好于被其它基因型病毒感染的患者）。</p>

treatment_content:
  <p>患者：e抗原阳性患者<br><br>
  如图1所示，两种治疗方案，一种是聚乙二醇干扰素alfa-2b单药治疗（每周100ug），另一种是这种干扰素（依旧每周100ug）和拉米夫定（100mg每天）联合用药，1：1随机分配。治疗32周以后，聚乙二醇干扰素alfa-2b的剂量可以根据情况降低到50ug每周，（实验中是用来防止副作用太强、患者太早停药故降低剂量）。<br><br>
  治疗一共持续52周（一年）。治疗结束后随访观察半年（26周）。<br><br>
  关于检测：治疗和随访期间，患者每个月例行一次常规检查，包括生化学检测、血液学检测。e抗原和表面抗原在基线（治疗开始，第0周）、32周、52周和随访结束时（78周）各测一次。</p>


  <div >
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/2013032110%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/2013032110%E5%9B%BE1.png" alt="">
  </a>
  </div>

endpoint_content:
  <p>本研究中的病毒学应答定义为：e抗原血清学转换，同时乙肝病毒（HBV）血清含量小于10,000拷贝/mL。<br>
  组织学评分由组织学活性指数表示，由病理学家检测。进展期纤维化被定义为纤维化（S）分数在4到6分。<br>
  肝组织的改善被定义为炎症评分（G评分范围：0分-18分）至少下降2分或者纤维化评分（S评分范围：0-6）至少下降1分。<br>
  肝炎突发被定义为血清谷丙转氨酶（ALT）水平突然升高到基线（治疗前）水平的3倍。</p>

detectionAssay:
  <p>乙肝病毒（HBV）DNA检测： Taqman PCR检测（研究室内部检测方法基于Eurohep标准）；<br>
  e抗原、表面抗原检测： 雅培 AxSYM, Abbott, Abbott Park, IL；<br>
  HBV 基因型和YMDD变异免疫分析： INNO-LiPA方法 (Innogenetics, Gent, Belgium)。</p>

conclusion:
  <p>聚乙二醇干扰素在治疗进展期肝纤维化的e抗原阳性乙肝患者时，安全的，有效的（能使一定患者在治疗结束后获得持久应答）。所以，进展期肝纤维化（ Ishak纤维化评分是4-6分）或者代偿期肝硬化的的e抗原阳性患者不应该排除聚乙二醇干扰素治疗这一选择。</p>


title: 表面抗原水平--接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的e抗原阴性慢乙肝患者预判持续应答的指标
subhead: e抗原阴性慢乙肝患者接受聚二乙醇干扰素alfa-2a治疗治疗时，如何利用表面抗原水平高低来预测治疗结束后6个月甚至3年里的持久应答率
journal: Hepatology 肝脏病学
publish_date: 2008-12-02
method: <p>一共有386位患者的数据，这些患者或来自13个国家的54个中心。 接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗，疗程48周，治疗后随访时间6个月。</p>
aim: <p>观察e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝患者接受聚乙二醇干扰素治疗时，表面抗原（HBsAg）血清水平的下降和预后疗效的关系。</p>
abstractAE: 暂无详细资料。
conclusion: <p>在通过聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原阴性慢性乙肝时，治疗期间的定量检测能够帮助辨认那些最有可能对干扰素应答效果好的患者，从而给临床提供制定治疗方案的依据。</p>
entitle:
  Hepatitis B virus surface antigen levels: A guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B

authors:
  Patrick Marcellin, Maurizia Rossana Brunetto, Francesco Moriconi, Ferruccio Bonino, George K. K. Lau, Patrizia Farci, Cihan Yurdaydin, Teerha Piratvisuth, Kangxian Luo, Yuming Wang, Stephanos Hadziyannis, Eva Wolf, Philip McCloud, Richard Batrla

abstract_result:
  <p>接受聚乙二醇干扰素（単药或联合拉米夫定）治疗的患者治疗期间表面抗原明显下降（下降程度0.71到0.67log10 IU/mL），但是仅用拉米夫定治疗的患者这种表面抗原下降不显著，只下降了0.02log10 IU/mL。（图1）</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/07/28/%E8%9E%A2%E5%B9%95%E5%BF%AB%E7%85%A7_2013-07-28_%E4%B8%8A%E5%8D%8811.19.37.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/07/28/%E8%9E%A2%E5%B9%95%E5%BF%AB%E7%85%A7_2013-07-28_%E4%B8%8A%E5%8D%8811.19.37.png" alt="">
  </a>
  </div>

  ￼<p>而且，这部分聚乙二醇干扰素治疗的患者，在治疗结束时，表面抗原下降到100IU/mL以下的占比20%左右，但是仅用拉米夫定治疗的患者这种比例只有1%。治疗结束时表面抗原水平低和治疗后6个月的乙肝病毒（HBV）DNA下降到400拷贝/mL以下有很大的关联。<br><br>
  另外，在48周表面抗原降到10IU/mL以下的患者或者整个治疗过程中表面抗原下降程度大于1个log 10IU/mL的患者，治疗结束后3年随访期间维持住表面抗原清除的相对高一些。</p>

treatment_content:
  <p>接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗，疗程48周，治疗后随访时间6个月。表面抗原定量数值在治疗开始前（基线，第0周），治疗结束时（48周），治疗结束后6个月（距离治疗开始第72周）都会检测。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032111%E5%9B%BE2.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032111%E5%9B%BE2.png" alt="">
  </a>
  </div>

endpoint_content:
  <p>本研究中的应答按照不同时间点有两个定义：<br><br>
  治疗后6个月的应答被定义为治疗结束后6个月乙肝病毒（HBV）DNA小于400拷贝/mL或者生化学指标谷丙转氨酶（ALT）小于等于30IU/L。<br><br>
  结束治疗后3年的应答指乙肝病毒（HBV）DNA小于400拷贝/mL以及表面抗原（HBsAg）清除。</p>

detectionAssay:
  <p>表面抗原（HBsAg）定量检测: Architect 表面抗原检测 (雅培 Abbott Laboratories, Abbott Park, IL；<br>
  乙肝病毒（HBV）DNA水平检测： Amplicor 乙肝病毒测试（罗氏诊断 Roche Diagnostics, Basel, Switzerland）；<br>
  本文中谷丙转氨酶（ALT）的正常值上限(ULN,upper limit of normal)为30IU/mL</p>


title: 单用聚乙二醇干扰素alfa-2a、拉米夫定单用、聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合用药在治疗e抗原阴性慢性乙肝时的效果与安全性
subhead: e抗原阴性慢乙肝患者通过聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的效果如何？副作用是否很大？和拉米夫定相比怎么样？
journal: N Engl J Med 新英格兰医学杂志
publish_date: 2004-09-16
aim:
  <p>本研究所观测的是聚乙二醇干扰素（单药治疗、干扰素与拉米夫定联合治疗、拉米夫定单药治疗这3中不同的方法治疗e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝的效果、安全性。
  </p>

abstractAE: <p>关于不良反应，包括发热、乏力、肌痛、头痛在内的不良反应在含有干扰素的治疗组人群中要稍微大一些。</p>
endpoint_content:
  <p>病毒学应答定义：治疗结束24周时，乙肝病毒（HBV）DNA水平下降到20,000拷贝/mL<br>
  组织学应答定义：治疗结束24周时，MHAI指数下降至少2分。</p>

entitle:
  Peginterferon Alfa-2a Alone, Lamivudine Alone, and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B

authors:
  Patrick Marcellin, George K.K. Lau, Ferruccio Bonino, Patrizia Farci, Stephanos, Hadziyannis, Rui Jin, Zhi-Meng Lu, Teerha Piratvisuth, Georgios Germanidis, Cihan Yurdaydin, Moises Diago, Selim Gurel, Ming-Yang Lai, Peter Button, and Nigel Pluck

method:
  <p>本文涉及的研究是随机、部分双盲研究，从全球多中心（13个国家54个中心，有一部分在亚洲和欧洲）招募患者。<br><br>
  研究分析了三组人群（聚乙二醇干扰素alfa-2a、聚乙二醇干扰素alfa-2a与拉米夫定联合用药、拉米夫定单药治疗）的治疗后情况。三组人群都是48周的治疗疗程，治疗后研究人员会继续随访跟踪24周病情发展。</p>

abstract_result:
  <p>24周随访期结束以后，谷丙转氨酶（ALT）的复常率（恢复正常值以内的几率）或者乙肝病毒（HBV） DNA水平降低到20,000拷贝/mL的几率在接受含有聚乙二醇干扰素alfa-2a（ 下文此类干扰素都简称为“干扰素”，如有说到普通干扰素会特别指出）的治疗组人群中会更高（比起那些仅用拉米夫定的患者）。<br><br>

  在结束治疗24周后，病毒水平降到400拷贝/mL是很多人追求的治疗终点，在含有干扰素的治疗组人群中大概有20%左右获得了这样的病毒学应答，仅用拉米夫定的患者这个数字只有7%。<br><br>

  表面抗原（HBsAg）的清除，只有12个人发生（都在含有干扰素的治疗组人群中，占比3.4%），仅用拉米夫定的治疗组中没有人获得HBsAg清除。</p>

treatment_content:
  <p>多中心（13个国家54个中心，有一部分在亚洲和欧洲）、随机、部分双盲研究。<br>
  按1：1：1分组
  <ul><li>第一组：干扰素単药组：180ug每周一次聚乙二醇干扰素alfa-2a（派罗欣，罗氏）；</li>
  <li>第二组：干扰素拉米夫定联用组：180ug每周一次聚乙二醇干扰素alfa-2a（派罗欣，罗氏）的同时每天服用100mg拉米夫定（ Epivir-HBV or Zeffix，葛兰素史克）；</li>
  <li>第三组：拉米夫定単药组：每天服用100mg拉米夫定（ Epivir-HBV or Zeffix，葛兰素史克）</li></ul>
  <br>
  48周疗程随访24周</p>

detectionAssay:
  <p>YMDD变异测试： INNO-LiPA  HBV DR 检测（Innogenetics）<br>
  HBV DNA水平检测：Cobas Amplicor HBV  Monitor Test (罗氏诊断）
  </p>

conclusion:
  <p>e抗原阴性的慢性乙肝患者的持续应答率在含有干扰素的治疗组中的患者明显高于仅用拉米夫定的患者。<br>
  持续应答指的是停药24周周后仍有应答。<br>
  在干扰素的治疗基础上加上拉米夫定进行联合作用，相对于只用干扰素治疗并没有提高什么效果。</p>


title: 通过聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原阴性慢乙肝时，利用表面抗原和DNA水平在治疗开始后第12周确定是否要停药
subhead: 治疗e抗原阴性慢乙肝，如何通过表面抗原和DNA水平在聚乙二醇干扰素治疗开始后第12周预测将来疗效，判断继续还是停止调整治疗方案
journal: Journal of Hepatology
publish_date: 2012-01-13
method:
  <p>
  本研究患者都是接受聚乙二醇干扰素（PEG干扰素）治疗。</p>

abstract_result: 见本文结论。
abstractAE: 暂无详细资料。
endpoint_content: <p>本文中的持续应答（SR，Sustained Response）定义：治疗结束后24周HBV DNA水平小于2,000IU/mL而且ALT正常。</p>
detectionAssay: 暂无详细资料
entitle:
  Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a

authors:
  Janssen HL, Lampertico P., Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, Brunetto MR, Tabak F, Cakaloglu Y, Lanza AG, Messina V, Iannacone C, Massetto B, Regep L, Colombo M, 

aim:
  <p>
  最近的许多科学研究中都提到，通过聚乙二醇干扰素治疗e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝时，疗程是48周的患者中，那些在治疗期间第12周时候测得的乙肝病毒（HBV）DNA小于2log拷贝/mL而且表面抗原（HBsAg）没有任何下降的，治疗结束后没有一位获得持续应答（sustained response，SR）。<br><br>

  作者想通过综合分析几个大型临床试验的数据来验证这个现象，并且找到一种确切的停药原则。
  <br><br>
  判断96周疗程治疗的e抗原阴性乙肝患者是否也是遵循这种停药的原则。</p>

treatment_content:
  <p>本文中涉及到三个临床试验的患者群体：<br>
  下表把三个试验中患者的用药历史和随访历史:

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032105%E8%A1%A82.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032105%E8%A1%A82.png" alt="">
  </a>
  </div>

conclusion:
  <p>找到了一种停药的原则，这种方法最适合于乙肝病毒的基因型为D型的患者。<br>
  这个停药原则就是指在用聚乙二醇干扰素治疗e抗原阴性慢乙肝时，无论是48周的疗程还是96周的疗程，如果满足以下两个条件，即在治疗开始第12周时，HBV DNA下降小于2log10 拷贝/mL并且同时表面抗原（HBsAg）没有下降，则患者将来获得持续应答（SR）的几率非常小（根据NPV数学统计数值来判断）。
  </p>


title: 白介素28B基因多态性和e抗原阴性慢乙肝患者发生活动性肝炎的关系
subhead: 慢乙肝患者中哪些患者容易谷丙转氨酶升高（活动性肝炎），和患者自身染色体基因白介素28B以及乙肝病毒基因型都有哪些关系？
journal: PLoS One
publish_date: 2013-02-28
authors: Lee IC, Lin CH, Huang YH, Huo TI, Su CW, Hou MC, Huang HC, Lee KC, Chan CC, Lin MW, Lin HC, Lee SD.
abstractAE: 暂无详细资料
treatment_content: <p>患者来源：2009年4月份到2011年7月份间，来自于台北荣民总医院（Taipei Veterans General Hospital）115人，以前都没有接受过治疗。</p>
entitle:
   IL28B Polymorphism Correlates with Active Hepatitis in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B

method:
  <p>本研究并不涉及治疗方案，而是和患者体内的几项指标有关。 患者来自台北荣民总医院，共115人，以前都没有接受过治疗。 研究涉及以下指标：
  <ul>
  <li>乙肝病毒（HBV）DNA水平；</li>
  <li>乙肝病毒（HBV）基因型；</li>
  <li>乙肝病毒前C基因以及基本核心启动子的变异情况；</li>
  <li>表面抗原（HBsAg）；</li>
  <li>IP-10蛋白；</li>
  <li>谷丙转氨酶（ALT）的水平;</li>
  <li>白介素28B周围的SNPs。</li></ul>
  活动性肝炎定义为谷丙转氨酶持续高于2倍正常值上限（ULN）或者谷丙转氨酶上升达到过超过5倍ULN以上。</p>

aim:
  <p>活动性肝炎虽然活性太高会导致肝脏疾病恶化，但是适当的活动性肝炎有助治疗。<br><br>
  本文想确认是否人体染色体上的基因--白介素28B的基因型和人体是否容易发生活动性肝炎有关。本文还想找出其他预判活动性肝炎发生几率的指标等因素。<br><br>
  研究按照e抗原阳性和e抗原阴性的慢乙肝患者分别来讨论。</p>

abstract_result:
  <p>白介素rs8105790TT型, rs12979860 CC, rs8099917 TT, and rs10853728 CC 基因型非常普遍。<br><br>
  通过统计处理（多变量分析）发现：<br><br>
  1. e抗原阳性患者，HBV DNA含量如果大于10^8IU/mL，容易患有活动性肝炎（即ALT持续高于2被正常值上限或者曾经上升达到6倍正常值上限以上）；<br>
  2. e抗原阴性患者，如果人体内自身白介素28B基因型为rs10853728 CC型的容易患有活动性肝炎。</p>

endpoint_content:
  <p>
  活动性肝炎定义成谷丙转氨酶（ALT）一直大于2倍正常值上限（相当于80U/L）或者达到过大于5倍正常值上限（相当于200U/L）以上。研究中患者谷丙转氨酶没有达到这个水平算是轻症型肝炎.</p>

detectionAssay:
  <p>血清生化学（谷丙转氨酶等）检测: Technicon SMAC, Technicon Instruments Corp., Tarrytown, NY；<br><br>
  e抗原（HBeAg）、e抗体（HBeAb）：美国雅培 (Abott Laboratories, North Chicago, IL；<br><br>
  乙肝病毒（HBV）DNA：Cobas Amplicor HBV 检测（罗氏诊断）</p>
  白介素28B基因型测定：
  <ol>
  <li>白介素28B rs12979860 基因型 TaqMan定制 rs12979860 探针，美国加利福尼亚福特城（ Applied Biosystems试剂, Foster City, CA）；</li>
  <li>白介素28B rs8105790, rs8099917和rs10853728基因型： ABI TaqMan SNP 基因型检测（ Applied Biosystems试剂）以及重新定制的一套商用基因型检测（ ABI 检测 C__43813808_10, C__11710096_10, C__11710090_10）</li></ol>
  <p>表面抗原（HBsAg）定量检测： Elecsys HBsAg II 检测，德国罗氏诊断有限公司（ Roche Diagnostics GmbH， Mannheim, Germany）<br><br>
  IP-10检测： ELISA development kit (PeproTech, Rocky Hill, NJ)</p>

conclusion:
  <p>有些患者总是会发生活动性肝炎，发作时谷丙转氨酶（ALT）升高，肝脏疾病会快速进展或者变坏，但是，适当的活动性肝炎对于干扰素治疗有更好的应答。<br><br>
  HBV DNA水平高的e抗原阳性慢乙肝的患者，容易发生活动性肝炎（即ALT持续高于2被正常值上限或者曾经上升达到5倍正常值上限以上）；白介素28B基因型为rs10853728 CC型的e抗原阴性的慢乙肝患者容易患有活动性肝炎。<br><br>
  白介素28基因型在一些医院可以测得，但不是没有个医院都有测上面的位点，所以在看化验报告时要非常仔细并且遵守主治医师及化验人员的解释。</p>


title: 派罗欣 ± 拉米夫定治疗e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者，治疗后5年随访期间，表面抗原清除率继续增加
subhead: e抗原阴性乙肝者接受派罗欣（或者派罗欣联合拉米夫定）治疗结束后5年间“表面抗原清除”的金牌拿到几率逐渐增加
journal: 十九届亚太肝病年会（APASL）（香港）
publish_date: 2009-02-13
abstract_result:
  <p>
  含有派罗欣的治疗方案效果要比仅用拉米夫定治疗要更好，而且从派罗欣和拉米夫定联合用药的患者随访数据来看，实际上联合用药疗效并没有比单用派罗欣要更好。</p>

abstractAE: 暂无详细资料
detectionAssay: 暂无详细资料
entitle:
  HBsAg Clearance Continues to Increase After the End of Treatment With PEGASYS ± Lamivudine: 5-year Follow-up Study in Patients with HBeAg-Negative Disease

authors:
  Marcellin P, Piratvisuth T, Brunetto M, Bonino F, Lau GKK, Farci P, Yurdaydin C,Gurel S, Wu J, Popescu M

method:
  <p>本文是由Jules Levin在零九年于中国香港举办的十九届亚太肝病年会（APASL）上作的报告.<br><br>
  患者在III期临床中用药分为三组：<br>
  单用派罗欣（180ug每周）<br>
  派罗欣（180ug每周） + 拉米夫定联合用药（100mg每天）<br>
  单用拉米夫定（100mg每天）<br><br>
  疗程是48周。治疗结束后对他们进行长达5年的长期随访观测。</p>

aim:
  <p>来观测e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者接受派罗欣（单用或者与拉米夫定联合治疗）治疗结束后5年应答率。这些被观察的患者来自于派罗欣III期临床时候的患者，对他们进行长达5年的长期随访观测。另外，有一部分患者单用拉米夫定治疗的随访数据被拿来当作对照。
  </p>

treatment_content:
  <p>患者来源：来自于过去派罗欣III期临床时候的患者（原来III期临床有537位患者，这次加入随访5年观测的患者一共有315位，占原来患者的59%，这段话的原文见下文 Results from the 5-year analysis部分），对他们进行长达5年的长期随访观测。这些患者在III期临床中用药分为三组：<br>
  1.单用派罗欣（180ug每周）<br>
  2.派罗欣（180ug每周） + 拉米夫定联合用药（100mg每天）<br>
  3.单用拉米夫定（100mg每天）<br>
  疗程是48周。</p>
  <p>
  表面抗原（HBsAg）在治疗前、治疗期间（第12周、24周、48周）和治疗结束后（72周）被检测</p>

endpoint_content:
  <p>文中关于“未发生应答”的定义：<br>
  结束治疗12个月以后如果患者的谷丙转氨酶（ALT）大于2倍正常值上限（ULN）或者HBV DNA水平大于100,000拷贝/mL，那么患者同样被归为未发生应答的人。</p>

conclusion:
  <p>
  能够在有限的疗程治疗结束之后长期随访过程当中保持增长的表面抗原（HBsAg）清除率，是为什么派罗欣能够作为治疗e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者的一线药物的原因。本研究显示在治疗过程中的表面抗原（HBsAg）的下降和长期的应答有关。所以治疗期间定量检测表面抗原（HBsAg）的水平能够帮助预测患者今后长期对于派罗欣的治疗的应答。</p>


title: 早期血清表面抗原下降：作为明显的持续病毒应答特征对于使用聚乙二醇干扰素治疗的e抗原阴性患者
subhead: e抗原阴性患者使用聚乙二醇干扰素，治疗早期血清表面抗原下降能够预测之后的持续病毒应答
journal: Hepatology 肝脏病学
publish_date: 2008-11-19
aim: <p>对于接受聚乙二醇干扰素治疗的e抗原（HBeAg）患者来说，治疗期间表面抗原变化可以用来预测停药后持续病毒应答的几率。</p>
abstractAE: 暂无详细资料
entitle:
  Early serum HBsAg drop: A strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients

authors:
  Rami Moucari, Vincent Mackiewicz, Olivier Lada, Marie-Pierre Ripault, CorinneCastelnau, Michelle Martinot-Peignoux,AgnesDauvergne, TarikAsselah, Nathalie Boyer, Pierre Bedossa, Dominique Valla, Michel Vidaud, Marie-Hélène Nicolas-Chanoine, Patrick Marcellin

method:
  <p>48位患者使用聚乙二醇干扰素（180ug/周，48周）。从基线开始评估血清HBV DNA和表面抗原（HBsAg），并且在12、24、48、72、96周分别检测。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032112%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032112%E5%9B%BE1.png" alt="">
  </a>
  </div>

abstract_result:
  <p class="highlight">定义疗程结束后24周后依然检测不到明显的血清HBV DNA（小于70copies/mL）作为持续病毒应答有效。</p>
  <p>25%的病人实现了SVR（持续病毒应答）。在这些病人中，年龄、性别、种族、HBV基因型、血清HBV DNA基线水平和肝脏病史与持续应答并不相关。<br><br>
  治疗期间，只有那些产生了持续病毒应答的患者才获得了血清表面抗原下降，分别是0.8 ± 0.5（治疗开始后第12周时）, 1.5 ± 0.6（24周）, 和 2.1 ± 1.2（48周） log10 IU/mL。在12周下降0.5log10 IU/mL和在24周下降1 log10 IU/mL较为明显得作为持续病毒应答的预测点，证据是从统计学上来说，12周时NPV90%，PPV89%；24周时，NPV 97，这些数值证实了这两个数值可以作为有效的预测点。<br><br>
  3个患者实现了表面抗原清除，并且都具备了持续病毒应答效应。
  </p>

treatment_content:
  <p>使用聚乙二醇干扰素180ug/周，持续48周。每4周监测。结束疗程后，12周随访监测。<br><br>
  肝脏活检：<br>
  所有病人在开始疗程前都接受肝脏活检。炎症和纤维化程度都使用METAVIR标准来评估：炎症程度分为A0（没有），A1（轻度），A2（中度），A3（严重）。纤维化程度分为F0（没有），F1（轻度），F2（伴有少量间隔的纤维化），F3（严重间隔的纤维化），F4（肝硬化）。</p>

endpoint_content:
  <p>本文的一些术语定义：<br>
  疗程终点：血清HBV DNA检测不到<br>
  持续病毒应答起效：疗程终点后24周依然检测不到HBV DNA<br>
  复发：疗程结束后的24周内重新检测到病毒，而在治疗终点时检测不到<br>
  没有应答：在48周治疗完成时仍能检测到病毒。</p>

detectionAssay:
  <p>HBV基因型使用TRUGENE基因检测仪，血清HBV DNA使用COBAS TaqMan检测。在基线，12周，24周，48周和随访时间（72周和96周）时进行检测。<br><br>
  血清表面抗原使用Abbott Architect HBsAg QT仪器检测</p>

conclusion:
  <p>早期血清表面抗原的下降能够用来预测治疗结束后的持续病毒应答几率是高还是低，为那些使用聚乙二醇干扰素的e抗原阴性慢性乙肝患者提供一个治疗方向。定量检测血清表面抗原可以帮助优化接受PEG干扰素治疗的患者的治疗方案。</p>


title: 研究第二步聚乙二醇干扰素治疗急性恶化的慢性乙肝患者的安全性和有效性
subhead: 先用恩替卡韦治疗，再加入聚乙二醇干扰素，观察其治疗效果和安全性
journal: Journal of Viral Hepatitis
publish_date: 2012-03-01
authors: C-C Chen, P-C Wang, H-W Chang, C-F Chen
aim: <p>本文所关注的问题是聚乙二醇干扰素alfa-2a（下文简称为“PEG-干扰素”）治疗急性恶化的慢乙肝患者时，是否有效，是否安全。</p>
abstractAE: 暂无相关资料
conclusion: <p>（恩替卡韦序贯使用）派罗欣治疗为那些急性恶化的慢性乙肝患者，相对于核苷类药物，提供了一个安全，有效，限时疗程和合适的选择。</p>
entitle:
  Safety and efficacy of two-step peginterferon α-2a treatment in patients of chronic hepatitis B with acute exacerbation

method:
  <p>从2007年5月开始，按照e抗原（HBeAg）阳性与否和治疗方法将人群分成以下4组来观测各组患者的预后效果与药物安全性。<br><br>
  第一组：e抗原阳性患者以前使用了恩替卡韦（之前患者的谷丙转氨酶（ALT）都大于10倍的正常值上限），现在改用派罗欣继续治疗24周。当谷丙转氨酶降到5到10倍时，开始使用派罗欣。<br><br>
  第二组：e抗原阴性患者与第一组使用相同的治疗方案，但派罗欣疗程是48周。<br><br>
  第一组和第二组人群中，刚开始使用派罗欣时，仍有14天继续使用着之前的恩替卡韦（即一小短时间的联合用药），14天后停掉恩替卡韦，只剩派罗欣继续治疗。组一、组二的治疗方案下文简称“第二步派罗欣治疗。”<br><br>
  第三组：35名e抗原阳性患者，刚开始的谷丙转氨酶（ALT）都大于5倍ULN，持续恩替卡韦单药治疗96周。<br><br>
  第四组：24名e抗原阴性患者，刚开始的谷丙转氨酶（ALT）都大于5倍ULN，保持恩替卡韦单药治疗96周。
  </p>

abstract_result:
  <h4>持续应答率和复发率</h4>
  <p>组1和组2中，如果患者在治疗方案前使用恩替卡韦达到19天左右的话，他们的谷丙转氨酶水平在4周的派罗欣疗程中会下降到4倍正常值上限以下。在96周时，获得持续病毒应答的比率为69.2%（9/13）和80%（8/10），而复发率为23.1%（3/13）和11.2%（1/9）。</p>

  <h4>e抗原转化率、表面抗原清除率</h4>
  <p>组1中e抗原的血清学转化比率为46.2%，而这一比率在组3中达到42.1%；表面抗原清除率在组1中达到15.4%（2/13），在组2中达到30%（3/10）。</p>
  <p class="highlight">而在组3和组4中（恩替卡韦单药治疗）中没有发生表面抗原清除。</p>

treatment_content:
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div><br>
  <p>该临床试验所关注的患者ALT大都水平在大于10倍ULN以上--较高，故将减少乙肝病毒（HBV DNA）载量和谷丙转氨酶（ALT）水平作为首要目标。所以先使用恩替卡韦（0.5mg每天）治疗来降低ALT。当ALT降低到5-10倍ULN（200-400IU/L）时，加入PEG干扰素，此时PEG干扰素和恩替卡韦有短暂的联合用药阶段，并且联合14天后，撤掉恩替卡韦，而PEG干扰素则继续治疗。<br><br>
  两种药物先后使用的策略在临床上通常将被称作序贯治疗策略，本文有些地方写“第二步派罗欣治疗”。自从2007年5月开始，加入该试验的患者被按照e抗原的状态（阳性与否）以及不同治疗方案，分为4组人（其中1组人是上一段中描写的那种治疗方案，其他组别在临床试验中用于对照）。</p>
  <p>
  具体分组情况如下：
  <ol>
  <li>19名e抗原阳性患者（组1）先使用恩替卡韦（0.5mg每天），之后再使用派罗欣（180ug/周）24周。</li>
  <li>13名e抗原阴性患者（组2）先使用恩替卡韦（0.5mg每天），之后再使用派罗欣（180ug/周）48周。当使用恩替卡韦治疗，ALT水平下降到5-10*ULN时，加入派罗欣进行治疗。</li></ol>
  换句话说，ALT大于10倍正常值上限（相当于400IU/L）时，使用恩替卡韦治疗；当ALT下降到5-10倍正常值上限（200-400IU/L）时，加入派罗欣，并且维持恩替卡，联合治疗14天后撤走恩替卡韦。第3组和第4组分别是研究中组1和组2的对照组，具体如下：
  <ol start="3"><li>35名e抗原阳性患者（组3）仅用恩替卡韦（0.5mg/每天）直到96周时，即本研究的治疗终点。在这组中，患者又根据ALT值被再细分成大于400IU/L和200-400IU/L两组。</li>
  <li>24名e抗原阴性患者（组4）仅用恩替卡韦（0.5mg/每天）直到96周时，即本研究的治疗终点。
  </li></ol>

  开始加入PEG干扰素治疗后的4周里，每周监测一次ALT水平，第5周开始一直到第12周，每两周检测一次。在整个治疗开始时（第0周）以及治疗开始后的第12周，24周，48周，72周，96周这些时间点都需要	检测一次乙肝病毒HBV DNA水平。<br><br>
  整个疗程中没有PEG干扰素的3、4组的患者HBV（在全程）和ALT（在疗程开始一段时间内）的随访频率相同。<br><br>
  此外，在后有加入派罗欣治疗的组别中，患者还需要每2-4周接受一次血常规检查，ALT水平在12周以后也是需要每2-4周接受一次检查，促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（FT4）3个月需要检测一次。在e抗原阳性的患者中，每3个月检测一次e抗原以及e抗体的情况，每6个月检测一次表面抗原（HBsAg）。<br><br>
  所有的患者都在台湾新竹市，400,000人口。当地患者普遍害怕甚至直接拒绝肝活检，只有3名病人接受肝活检。所以此项研究中，炎症坏死分级（原本可以通过肝活检来直接提供临床证据）只能通过ALT和HBV DNA水平来推断。另外，研究者用超声帮助判断患者是否有进展型肝纤维化。</p>

detectionAssay:
  <p>血清HBV DNA使用定量即时聚合酶链锁反应(Real-time PCR)进行检测，检测范围为100-10^9拷贝/mL。所以，“HBV DNA检测不到”在本研究中就是指DNA水平小于100拷贝/mL。<br><br>
  所有的患者都接受了HBV基因型测定以及HBV病毒前C区和基本核心启动子（BCP）变异情况的检测。<br><br>
  使用Architect HBsAg QT（雅培）定量检测表面抗原（HBsAg）。Architect检测敏感范围在0.05-250IU/mL。所有的患者在治疗开始HBsAg都大于250IU/mL。所以，HBsAg清除在本研究中就是指HBsAg小于0.05IU/mL。<br><br>
  e抗原血清学转化定义为间隔1到3个月的两次检测都出现e抗原清除以及e抗体阳性的情况。<br><br>
  ALT水平正常化，即ALT水平小于或等于40IU/L。
  </p>


title: 聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者结束后3年的持续应答
subhead: e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者在接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗结束后3年中获得持续应答的患者的特点
journal: Gastroenterology 胃肠病学
publish_date: 2009-03-20
aim:
  <p>本研究主要调查聚乙二醇干扰素alfa-2a（联合使用拉米夫定或单药）治疗e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者结束后3年的病情发展。
  </p>

abstractAE: 暂无详细资料
entitle:
  Sustained Response of Hepatitis B e Antigen-Negative Patients 3 Years After Treatment with Peginterferon Alfa-2a

authors:
  Patrick Marcellin, Ferruccio Bonino, George K.K. Lau, Patrizia Farci, Cihan Yurdaydin, Teerha Piratvisuth, Rui Jin, Selim Gurel, Zhi-Meng Lu, Jian Wu, Matei Popescu, Stephanos Hadziyannis,

method:
  <p>患者分成三组接受三种不同的治疗方案，分别是<ul>
  <li>聚乙二醇干扰素单用，每周180ug；</li>
  <li>聚乙二醇干扰素（每周180ug）与拉米夫定（每天100mg）联合用药；</li>
  <li>拉米夫定単药，每天100mg</li></ul>
  聚乙二醇干扰素 alfa-2a来自罗氏制药的派罗欣，拉米夫定来自葛兰素史克的 Epivir-HBV/Zeffix.<br><br>

  在48周治疗结束以后继续接受其他治疗方式的患者不是文研究接受随访的对象，研究把这部分患者归为未发生应答的人。</p>

abstract_result:
  <p>治疗结束3年后，接受聚乙二醇干扰素治疗的患者谷丙转氨酶恢复正常的几率要高于仅用拉米夫定治疗的患者（31% vs 18%）。<br><br>
  同样，接受聚乙二醇干扰素治疗的患者治疗结束3年后，DNA水平降低小于等于10,000拷贝/mL的几率要高于拉米夫定単药治疗的患者（28% vs 15%）。<br><br>
  在接受聚乙二醇干扰素治疗的患者中，有8.7%的患者在结束治疗3年后获得了表面抗原（HBsAg）清除。这部分发生HBsAg清除的患者中，有44%的人在停药3年后DNA已经检测不到。HBsAg清除在接受拉米夫定治疗的患者中没有发现。</p>

treatment_content:
  <p>患者分成三组接受三种不同的治疗方案，分别是：116人：聚乙二醇干扰素单用，每周180ug；114人：聚乙二醇干扰素（每周180ug）与拉米夫定（每天100mg）联合用药；85人：拉米夫定単药，每天100mg。<br><br>
  本文上面第一、第二组的患者统称为“接受聚乙二醇干扰素治疗的患者”。
  <br><br>
  聚乙二醇干扰素 alfa-2a来自罗氏制药的派罗欣，拉米夫定来自葛兰素史克的 Epivir-HBV/Zeffix.<br><br>

  疗程都是48周，治疗结束后随访3年。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032118%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032118%E5%9B%BE1.png" alt="">
  </a>
  </div>

endpoint_content:
  <p>应答定义为治疗结束后半年中，患者的谷丙转氨酶水平恢复正常（达到正常值上限以下，30IU/mL以下）而且病毒水平小于20,000拷贝/mL（相当于3571IU/mL）。<br><br>

  未发生应答的定义：<br>
  结束治疗12个月以后如果患者的谷丙转氨酶（ALT）大于2倍正常值上限（ULN， upper limit of normal）或者HBV DNA水平大于100,000拷贝/mL，那么患者同样被归为未发生应答的人。<br>
  另外，在48周治疗结束以后继续接受其他治疗方式的患者不是文研究接受随访的对象，研究把这部分患者归为未发生应答的人</p>

detectionAssay:
  <p>谷丙转氨酶（ALT）测定：在各实验中心自己的实验室根据标准步骤流程测得；<br>
  乙肝病毒（HBV）DNA水平和表面抗原（HBsAg）： COBAS AMPLICOR HBV检测（罗氏诊断）；<br>
  还有一部分HBsAg和表面抗体（HBsAb）： ABBOTT ARCHITECT检测，雅培（ Abbott Laboratories, Abbott Park, IL）</p>

conclusion:
  <p>对于e抗原阴性慢乙肝患者来说，选择聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗、基线谷丙转氨酶（ALT）较高这两个因素是预测未来能够取得长期病毒学应答的重要因素。<br><br>
  聚乙二醇干扰素治疗时，基线谷丙转氨酶水平是非常重要的而且和治疗结束后3年应答有关的独立预测因子。</p>


title: 预测聚乙二醇干扰素 α‐2a单用、拉米夫定单用或者聚乙二醇干扰素 α‐2a与拉米夫定联合用药治疗e抗原阴性慢乙肝的疗效应答
subhead: 通过基线几项指标，来预测聚乙二醇干扰素 α‐2a单用、拉米夫定单用或者聚乙二醇干扰素 α‐2a+拉米夫定联合用药后,e抗原阴性慢乙肝患者持续性应答
journal: GUT
publish_date: 2006-11-23
aim: <p>本文分别观测了接受以上3种各种治疗方案的患者的各项指标的基线水平，并且研究这些指标能否观测治疗结束后的应答率。</p>
abstractAE: 暂无详细资料
detectionAssay: 暂无详细资料
conclusion:
  <p>
  通过聚乙二醇干扰素与拉米夫定联用治疗的患者中，HBV基因型为B或C型的人，相比其他基因型，有更高的应答率。</p>

entitle:
  Predicting response to peginterferon α‐2a, lamivudine and the two combined for HBeAg‐negative chronic hepatitis B

authors:
  F Bonino, P Marcellin, G K K Lau, S Hadziyannis, R Jin, T Piratvisuth, G Germanidis, C Yurdaydin, M Diago, S Gurel, M‐Y Lai, M R Brunetto, P Farci, M Popescu,  P McCloud

method:
  <p>本文针对一共518名e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者进行研究，这些患者接受三种不同的治疗方案，第一种是聚乙二醇干扰素alfa-2a単药治疗，第二种是聚乙二醇干扰素alfa-2a和拉米夫定联合用药，第三种是拉米夫定单药治疗。<br>
  聚乙二醇干扰素 alfa-2a来自罗氏制药的派罗欣，拉米夫定来自葛兰素史克的 Epivir-HBV/Zeffix<br><br>

  疗程都是48周，治疗结束后随访24周。<br><br>

  治疗结束后联合应答在本文定义为：谷丙转氨酶（ALT） 恢复正常而且乙肝病毒（HBV）DNA水平低于20,000拷贝/mL。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013032119%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013032119%E5%9B%BE1.png" alt="">
  </a>
  </div>

abstract_result:
  <p>经统计分析（逻辑回归分析）发现以下几点因素：
  <ul>
  <li>接受含有聚乙二醇干扰素药物的治疗方案；</li>
  <li>年龄轻；</li>
  <li>女性；</li>
  <li>基线谷丙转氨酶（ALT）高；</li>
  <li>基线病毒（DNA）水平低；</li>
  <li>HBV基因型B或者C，</li></ul>
  这些因素都预示着治疗结束24周后应答效果好。<br><br>
  另外，<br>
  通过聚乙二醇干扰素与拉米夫定联用治疗的患者中，HBV基因型为B或C型的人，相比其他基因型，有更高的应答率。 应答的定义见上文治疗方案。<br><br>
  D型患者中，拉米夫定和聚乙二醇干扰素联用效果比单用聚乙二醇干扰素要好。<br><br>
  治疗结束一年后，ITT分析显示聚乙二醇干扰素単药的应答率是19.2%，聚乙二醇干扰素和拉米夫定联合用药的应答率是19.0%，单用拉米夫定药物应答率只有10.0%。<br><br>
  接受聚乙二醇干扰素治疗的患者，病毒是B型或者C型与停药后获得持续应答有关，基因型是非常重要的预测应答的因子。</p>

treatment_content:
  <p>本文针对一共518名e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者进行研究，这些患者接受三种不同的治疗方案，第一种是聚乙二醇干扰素alfa-2a単药治疗，第二种是聚乙二醇干扰素alfa-2a和拉米夫定联合用药，第三种是拉米夫定单药治疗。<br><br>
  聚乙二醇干扰素 alfa-2a来自罗氏制药的派罗欣，拉米夫定来自葛兰素史克的 Epivir-HBV/Zeffix<br><br>

  疗程都是48周，治疗结束后随访24周。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013032119%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013032119%E5%9B%BE1.png" alt="">
  </a>
  </div>

endpoint_content:
  <p>治疗结束后联合应答：治疗结束24周后谷丙转氨酶（ALT）恢复正常而且乙肝病毒（HBV）DNA小于20,000拷贝/mL；<br><br>
  持续病毒学应答：在治疗结束后的24周中DNA水平始终保持20,000拷贝/mL以内；<br><br>
  病毒学复发：治疗结束时，HBV DNA水平是在20,000拷贝/mL以下，但治疗结束后24周随访期间DNA回到20,000拷贝/mL以上。</p>


title: 聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）:在治疗e抗原阳性的慢性乙肝患者时的进步
subhead: 聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）和普通干扰素alfa-2a在治疗e抗原阳性的慢性乙肝患者时疗效和安全性比较
journal: Journal of Viral Hepatitis
publish_date: 2003-06-23
abstractAE: 所有组别的不良反应发生频率和严重程度是类似的，差异不大。
endpoint_content:
  <p>联合应答定义：e抗原清除且HBV DNA被抑制且谷丙转氨酶复常<br><br>
  乙肝病毒（HBV）DNA被抑制：即DNA降到500,000拷贝/mL以下。</p>

conclusion:
  <p>
  聚乙二醇干扰素alfa-2a(40KDa)比起普通干扰素疗效更优越，诸如：e抗原清除率、DNA被抑制情况、谷丙转氨酶的复常率都要更高、更好。
  </p>

entitle:
  Peginterferon a-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B

authors:
  W. G. E. Cooksley,  T. Piratvisuth,S.-D. Lee, V. Mahachai,Y.-C. Chao, T. Tanwandee, A. Chutaputti, W. Yu Chang, F. E. Zahm, N. Pluck

method:
  本研究是一个随机的，开放的，多中心的II期临床研究。 研究涉及18个国家和中心，包括澳大利亚、新西兰、泰国和中国（含台湾）。<br><br>
  研究中共涉及到194名患者，这些患者之前都没有接受过干扰素的治疗，他们被随机分配到四组（图1）：
  <ul><li>
  聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）90 μg 一次一周;</li>
  <li>聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）180 μg 一次一周;</li>
  <li>聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）270 μg 一次一周;</li>
  <li>普通干扰素alfa-2a 4.5万单位 每周三次;</li></ul>
  治疗24周，结束后随访24周。<br><br>
  患者被密切观测是否获得以下应答：
  <ul><li>e抗原（HBeAg）清除；</li>
  <li>e抗体（HBeAb）转阳；</li>
  <li>乙肝病毒（HBV）DNA被抑制；</li>
  <li>以及谷丙转氨酶（ALT）恢复正常。</li></ul>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013060203%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013060203%E5%9B%BE1.png" alt="">
  </a>
  </div>

aim:
  <p>聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）比起普通干扰素在丙型肝炎上已经被证实疗效要好，这篇零三年的聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）II期临床试验论文中，是当时第一次研究并讨论普通干扰素和聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）在慢性乙型肝炎上的差异。</p>

abstract_result:
  <p>截止随访结束时，90ug、180ug、270ug/每周聚乙二醇干扰素组和普通干扰素组的患者，e抗原清除率分别是37%,35%,29%和25%。<br><br>
  发生联合应答（即e抗原被清除且病毒被抑制且谷丙转氨酶复常），聚乙二醇干扰素组（90ug、180ug、270ug三种剂量统统合起来算）中有24%，普通干扰素组为12%。</p>

treatment_content:
  <p>本临床研究实验中，患者在打第一针前需要进行预先35天的观察。符合入组条件的患者被随机分配到不同用药组别：<br><br>
  90,180,270 μg三种不同剂量的的聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）（派罗欣，罗氏制药）一周一针或者4.5百万单位<span class="wenzhongzhushi">1</span>的传统干扰素alfa-2a（罗扰素，罗氏制药）每周3针。<br><br>
  所有患者都是接受24周治疗，本研究治疗结束后随访观察到第48周。</p>
  <ul><li>治疗期间随访频率：患者在基线（治疗开始），治疗第1周、2周、4周、8周、随后每4周一次进行随访；</li>
  <li>随访期间的随访频率：第28周（即治疗结束后第4周）、第36周、第48周。如图2：</li></ul>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013060203%E5%9B%BE2.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013060203%E5%9B%BE2.png" alt="">
  </a>
  </div>

detectionAssay:
  <p>e抗原（HBeAg）:Abbott AxSYM® immunoassay, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA（美国雅培实验室）;<br><br>
  乙肝病毒（HBV）DNA: COBAS Amplicor HBV MonitorTM Test, Roche Diagnostics（罗氏诊断）<br><br>
  HBV基因型: TrugeneTM HBV genotyping kit（ Visible Genetics, Suwanee, GA, USA）</p>


title: e抗原阳性慢乙肝患者通过聚乙二醇干扰素alpha-2b治疗结束后，e抗原和表面抗原清除状态持久性
subhead: 持久应答之e抗原和表面抗原清除：e抗原阳性慢乙肝患者通过聚乙二醇干扰素alpha-2b治疗结束后长期随访研究
journal: Gastroenterology 胃肠病学
publish_date: 2008-05-16
abstractAE: 暂无详细资料
entitle:
  Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg positive patients treated with peginterferon alpha-2b

authors:
  Harry L.A. Janssen, Erik H.C.J. Buster, Hajo J. Flink, Yilmaz Cakaloglu, Krzysztof Simon, Jörg Trojan, Fehmi Tabak, Thomas M.K. So, S. Victor Feinman, Tomasz Mach, Ulus S. Akarca, Martin Schutten, Wanda Tielemans, Anneke J. van Vuuren, Bettina E. Hansen

method:
  <p>一共有172名患者参与到本文研究--LTFU研究中进行长期的随访观察。这些患者都是以前的一个发表在柳叶刀上的署名为HBV99-01的研究<span id="wenzhongzhushi">1</span>中的患者。柳叶刀HBV99-01研究的是患者从治疗刚开始到结束后短期随访（24周随访）是以前的研究，而LTFU则是接着后面继续做长期随访（3年左右）进行研究，是本文所讲内容的文献依据。 这些患者都来自全球42个中心15个国家。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/2013060209%E5%9B%BE1.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/2013060209%E5%9B%BE1.png" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>患者分两种治疗方案治疗：一种是单用聚乙二醇干扰素alfa-2b（100ug每周）；第二种是聚乙二醇干扰素alfa-2b和拉米夫定（100mg每天）联用，两种治疗方案都是持续52周。本文有一个重要概念，起始应答<span id="wenzhongzhushi">2</span>就是患者在治疗结束后26周时（即第78周）e抗原呈现阴性。</p>

aim:
  <p>本研究（LTFU研究）的目的在于评价e抗原阳性慢乙肝患者，在接受聚乙二醇干扰素alfa-2b単药或者聚乙二醇干扰素alfa-2b加拉米夫定联合用药治疗后长期随访时，疗效是否持久，是否稳定。</p>

abstract_result:
  <p>172人参与了这个叫做“LTFU研究”的治疗结束后的随访研究。这些患者长期随访三年左右后，有37%的患者获得了e抗原清除，有11%的患者获得了表面抗原清除。<br><br>

  172人中有64人是起始应答者，即之前通过聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗结束24后发生应答的患者，有108人起始没有发生应答。在这些起始应答者中，后续长年随访过程中，e抗原的清除和表面抗原的清除占比分别是81%和30%。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/2013060209%E5%9B%BE2.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/2013060209%E5%9B%BE2.png" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>这2个比例病毒基因型为A型的起始应答者中相比其他基因型的更高，e抗原清除比率：96%比76%；表面抗原清除（58% 比 11%）。</p>

treatment_content:
  <p>一部分患者通过聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗，每周100ug（佩乐能，PegIntron; Schering-Plough, Kenilworth, NJ）治疗；<br>
  还有一部分除了这类干扰素，还有和拉米夫定（100mg每天）联用进行治疗，拉米夫定：（GSK， Zeffix; GlaxoSmithKline, Greenford, England）。<br><br>
  疗程为52周，其中32周以后聚乙二醇干扰素的剂量被减少到50ug每周，防止患者由于副作用停药。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/2013060209%E5%9B%BE3.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/2013060209%E5%9B%BE3.png" alt="">
  </a>
  </div>

endpoint_content:
  起始应答者，本文特指治疗结束26周时发生e抗原清除的患者。<br><br>
  e抗原反跳定义为治疗结束26周时e抗原呈现阴性，但是本研究（LTFU研究）后面长期随访过程中又重新出现了阳性。<br><br>
  本研究的患者都是已经接受过治疗的患者，研究中只接受随访观察，如果中途重新开始治疗，该患者被看做未发生应答者。

detectionAssay:
  <p>乙肝病毒（HBV）DNA： Cobas TaqMan HBV assay（罗氏诊断）<br>
  e抗原（HBeAg）、e抗体（HBeAb）、表面抗原（HBsAg）： 免疫检测，DiaSorin DiaSorin SpA, Saluggia, Italy以及AxSYM; Abbott, Abbott Park, IL（雅培）<br>
  HBV基因型： INNO-LiPa检测，Innogenetics, Gent, Belgium</p>

conclusion:
  <p>
  接受聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗或者聚乙二醇干扰素alfa-2b加拉米夫定联合治疗疗效能够在大多数应答者中持久。而且治疗结束时表面抗原发生清除、病毒基因型为A型的患者持久几率更大。</p>


title: 系统性综述：通过聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝
entitle: Systematic review: treatment of chronic hepatitis B virus infection by pegylated interferon
journal: Alimentary Pharmacology & Therapeutics
publish_date: 2005-09-13
authors: A. Y. HUI, H. L.-Y. CHAN, A. Y.-K. CHEUNG, G. COOKSLEY, J. J.-Y. SUNG
abstractAE: <p>大多数临床实验少于10%的患者报告了严重不良反应，大部分都很好的耐受下来。</p>
detectionAssay: 本文为综述，四个研究所用的检测方法略有差异，请参考各篇研究。
conclusion: <p>聚乙二醇干扰素alfa治疗至少6个月应该作为治疗慢性乙肝的一线的治疗手段之一（注意这是零五年的建议，现今更应该以新的治疗指南为准）。</p>
subhead:
  <span style="font-weight:normal;color:#898989">[综述]</span> 通过综合四项大型研究总结聚乙二醇干扰素alfa-2a和聚乙二醇干扰素alfa-2b在治疗e抗原阳性慢性乙肝时的疗效

method:
  <p>本文是一篇综述， 一共涉及四个以前的研究： Cooksley， Lau， Janssen和Chan研究。 <span id="wenzhognzhushi">0</span> 研究对象都是e抗原阳性的慢性乙型肝炎患者。最早的是Cooksley的研究聚乙二醇干扰素alfa-2aII临床实验，该实验主要比较聚乙二醇干扰素alfa-2a和普通干扰素疗效差别。疗程为24周，治疗结束后密切随访24周，一共48周。其他试验中患者的疗程是48到60周。</p>

aim:
  <p>聚乙二醇干扰素alfa已经被证实在治疗丙肝方面比起普通干扰素更加有效。在零三年左右，四项国际临床研究都测试了聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎感染的e抗原阳性患者的效果。<br><br>
  本研究旨在系统性地、更加客观地分析和比较这些研究，更加综合地讨论聚乙二醇干扰素alfa在e抗原阳性乙肝患者身上治疗作用。</p>

abstract_result:
  <p>四个临床试验中有三个试验包含的大多数患者是亚洲人。聚乙二醇干扰素被发现疗效优于拉米夫定单药治疗。而且三分之一的患者聚乙二醇治疗结束12个月后，获得了生化学和病毒学上的应答。在聚乙二醇干扰素的基础上加上拉米夫定联用并不能是的抑制病毒效果增加。在干扰素和拉米夫定联合用药的时候，聚乙二醇干扰素似乎能够减少YMDD变异情况的发生。</p>

treatment_content:
  <p>本研究中只有e抗原阳性的慢乙肝患者被作为研究对象。<br><br>
  一共有四个研究： Cooksley， Lau， Janssen和Chan研究。<span id="wenzhongzhushi">0</span>只有Chan的研究是单中心的临床实验，另外三个都是多中心在不同国家的临床试验。最早的是Cooksley的研究聚乙二醇干扰素alfa-2aII临床实验，该实验主要比较聚乙二醇干扰素alfa-2a和普通干扰素疗效差别。疗程为24周，治疗结束后密切随访24周，一共48周，将第48周设为研究终点。其他试验中患者的疗程是48到60周，主要评估研究终点疗效的是治疗结束24周时的持续应答情况。<br><br>

  在表1中总结了这四种过往不同的临床研究[4]：其中Chan的研究是单中心的临床实验，另外三个都是多中心在不同国家的临床试验。最早的是Cooksley的研究聚乙二醇干扰素alfa-2aII临床实验，该实验主要比较聚乙二醇干扰素alfa-2a和普通干扰素疗效差别。疗程为24周，治疗结束后密切随访24周，一共48周，将第48周设为研究终点。其他试验中患者的疗程是48到60周，主要评估研究终点疗效的是治疗结束24周时的持续应答情况。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/28/24-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/28/24-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  还有2点细节指出：<ul>
  <li>
  Chan的研究招募的都是未曾接受过治疗的患者，患者被分为两部分，一部分只用拉米夫定（100mg每天持续52周），还有一部分聚乙二醇干扰素alfa-2b和拉米夫定联用治疗。</li>
  <li>Janssen研究中266位来自15个国家的白种人患者中有12%之前用拉米夫定治疗失败，有21%的患者通过普通干扰素治疗失败。 研究中有两个用药组别，一组是聚乙二醇干扰素单用，第二组是聚乙二醇干扰素和拉米夫定联合用药组。 聚乙二醇干扰素alfa-2b给药时，55公斤以上的患者先100ug/每周的剂量先持续32周，再50ug/每周持续20周；小于55公斤的患者需要根据患者实际体重来给药。</li>
  </ul>


# sciblog_resultcontent

shorttitle: 治疗结果如何？
card_content: 该研究总体人群
content:
  <h3>总体人群治疗结果如何？</h3>

  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <p><ul>
  <li>表面抗原（HBsAg）至少阳性了6个月；</li>
  <li>e抗原阳性；</li>
  <li>谷丙转氨酶（ALT）升高到1到10倍的正常值上限（ULN）；</li>
  <li>乙肝病毒（HBV）DNA水平大于1.0*10^5拷贝/mL（相当于2.0*10^4IU/mL）；</li>
  <li>在最近12个月中肝脏活检有关于慢性乙型肝炎的发现；</li>
  </ul>
  <h4>
  被招募患者不包括以下情况</h4>
  <ul><li>失代偿肝硬化；</li>
  <li>在入组前6个月内曾经接受过抗病毒治疗；</li>
  <li>合并感染HCV、HDV或者HIV；</li>
  <li>以前出现过中性粒细胞减少症或者血小板减少症。</li>
  </ul>
  </p>
  <h4> 基线水平</h4>
  <p> 下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2-%E8%A1%A82%E5%B0%8F_1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>整体疗效</h4>
  <p>808位患者中，去除中间有数据缺失的（76人）和HBV感染基因型不属于（A、B、C、D型这些常见的）（11人），剩下的用来分析的有一共721个患者的数据。</p>
  <p>这721位患者中，35.2%最终出现e抗原清除、32.2%出现e抗原血清学转换、24.1%出现HBV-DNA水平低于10,000拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)。</p>
  <p>持续应答，被定义为在治疗结束后6个月保持e抗原清除而且DNA水平低于10,000拷贝/mL(2000 IU/mL)。按照这个定义，总体21.9%（158/721）患者获得持续应答。</p>

  <p class="highlight">基因A型患者中有37%的患者获得持续应答，基因B型25%，C型20%，而D型的患者只有8%最后获得持续应答。</p>
  <p>研究者将发生持久应答的患者和没有发生持久应答的患者的基线特征做了一个比较，如上面表2。</p>
  <p>小结此表格，相比没有获得持久应答的患者，获得持久应答的患者中平均年纪更大一些，女性稍多一些，ALT基线水平较高、DNA基线水平较低，HBV基因A型更多一点，基因D型少。</p>
  <p>此外，联用拉米夫定与否并不和获得应答与否有关联。</p>


shorttitle: 对干扰素治疗应答几率的影响
card_content:
  不同病毒基因型<br>
  不同治疗方案<br>
  不同年龄<br>
  不同DNA基线水平<br>
  不同性别<br>

content:
  <h3> 不同基因型、治疗方案、年龄、DNA基线水平、性别的患者，每个人群对于干扰素的应答几率是多少？</h3>

  <h4>持久性应答的预测因子有哪些?</h4>
  <div class="highlight">表2中，和持续应答几率的增高有关的因子有：
  <ul><li>HBV 基因型-A型</li>
  <li>基线高谷丙转氨酶值</li>
  <li>基线低乙肝病毒（HBV）DNA水平</li>
  <li>女性</li>
  <li>年龄稍大者。</li><ul></div>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2-%E8%A1%A82%E5%B0%8F_1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


  <p>获得持续应答几率高低和以前是否接受过干扰素治疗、是否联用拉米夫定没有关系。</p>
  <p>通过多变量分析，高基线谷丙转氨酶水平被发现是一个预测持久应答的独立因子。另外，HBV基因型和持久应答有关，A型的患者持久应答几率最高。性别、年龄、DNA、之前接受干扰素治疗与否这些因子所起到的预测疗效的作用，随着患者所感染病毒的基因型不同，而变化。</p>
  <div class="highlight">
  这里罗列一些比较重要的预测信息：
  <ul>
  <li>被基因C型或者D型乙肝病毒感染的女性，相对男性，有更高的几率获得持久免疫；</li>
  <li>在HBV基因型是A型的人群中，年纪稍大的患者和更高的应答几率有关；</li>
  <li>HBV基因型A、C型人群中，基线高水平的病毒DNA应答机率较低有关；</li>
  <li>在A型和D型人群中，以前接受过干扰素治疗的患者获得持久应答几率明显更低；</li>
  <li>两种治疗方案的差异（聚乙二醇干扰素単药治疗和聚乙二醇干扰素与拉米夫定联用）没有带来应答几率的不同。</li></ul></div>

  <h4>
  查询不同病毒基因型患者获得持久应答的几率</h4>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2-3.jpg" alt="">
  </a>


  <h4>计算获得持久应答几率的公式</h4>
  <p>因为预测因子的影响随着病毒基因型的不同而不同，所以每个HBV基因型都有一个对应的用来预测持久应答的公式，可以登陆这个网站进行预测：<a href="http://www.liver-gi.nl/peg-ifn" target="_blank">liver-gi.nl</a></p>
  <p> 图4中代表着不同患者人群的平均持续病毒应答（SVR）率，这是一个粗略的流程图，如果需要更加精确的预测几率，可以按照之前的公式和网站去进行计算。</p>


  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/13/2-4.jpg" alt="">
  </a>


shorttitle: 治疗前的各项指标情况
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3>该研究所有患者治疗前的各项指标情况如何？
  </h3><br>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul>
  <li>患者的DNA初始都在1000拷贝/mL以下（或者说检测不到）；</li>
  <li>e抗原水平低（小于100PEIU/mL）</li>
  <li>患者接受每天0.5mg的恩替卡韦治疗有大约4年了</li></ul>
  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <ul><li>肝硬化的病人</li></ul>


shorttitle: 治疗前的各项指标情况
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3>该研究所有患者治疗前的各项指标情况如何？ <h3>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul><li>年龄大于18岁；</li>
  <li>初始e抗原（HBeAg）阳性，即在入组前HBeAg阳性时间长达超过6个月;</li>
  <li>HBV DNA大于100,000IU/mL；</li>
  <li>谷丙转氨酶（ALT）水平1-10个正常值上限（ULN）；</li>
  <li>肝脏活检确认过有慢性乙型肝炎</li></ul>
  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <ul><li>研究开始前6个月有接受过抗病毒治疗；</li>
  <li>合并丙型肝炎、丁型肝炎或者HIV；</li>
  <li>在历史上或者现在表明出现过失代偿肝病；</li>
  <li>目前有医学上的症状出现和肝脏疾病有关；</li>
  <li>怀孕或者哺乳期女性；</li>
  <li>中性粒细胞小于1500个/mm3;</li>
  <li>血小板计数小于90,000个/mm3;</li>
  <li>肌酐酸大于1.5个正常值；</li>
  <li>一年内有酒精滥用或者药物滥用的现象；</li>
  <li>有严重的精神病史，有过免疫介导的疾病、慢性肺炎，有过严重的心脏病，有过严重的癫痫或者正在使用抗癫痫药物；</li>
  <li>在接受系统性的抗肿瘤治疗或者免疫调节剂治疗；</li>
  <li>做过大的器官移植；</li>
  <li>难以控制的甲状腺疾病；</li>
  <li>有严重的视网膜病变；</li>
  <li>活动的或者疑似癌症病变或者有恶性肿瘤历史。</li></ul>
  <h4>基线水平</h4>
  下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。
  <br><br>
  从下表（表2）可得，本研究中大多数患者感染HBV病毒的基因型之一是C型（占比51%），这部分患者HBV DNA基线7.6个log10 IU/mL，谷丙转氨酶（ALT）基线是158.7IU/L；还有一种占比也较大的病毒基因型是B型（占比34%），这部分患者DNA基线平均水平是7.8个log10 IU/mL，谷丙转氨酶基线177.7IU/L。<br><br>
  A型和D型的患者不是这次研究调查的多数。<br><br>
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a></div>

  <h4>药物安全性分析</h4>
  安全性分析--该调查中关于副作用的记录表3中罗列，<br>
  <div class="image-wrap"><a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-%E8%A1%A83.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-%E8%A1%A83%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a></div>


shorttitle: 哪种方案停药后应答率最高
card_content:
  聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗<br>
  180ug剂量1年疗程<br>
  180ug剂量半年疗程<br>
  90ug剂量1年疗程<br>
  90ug剂量半年疗程

content:
  <h3>聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗，什么剂量（180ug还是90ug）什么疗程（半年还是一年）给患者带来最好的应答疗效？<h3>
  <h4>e抗原血清学转换率</h4>
  治疗结束后6个月e抗原血清学转换率最高是在接受180ug/周的聚乙二醇干扰素治疗，持续时间48周这一组人群，达36.2%。<br><br>

  第72周的时候，4组不同疗程和剂量的患者中，e抗原血清学转换率最高的依然是剂量180ug/疗程48一组。
  而应答率在90ug/24周和180ug/24周（对于24周疗程的小组来说，72周实际就是治疗结束1一年后）的转换率只有18.3%和27.1%。经统计得出48周疗程治疗优于24周疗程，180ug每周的剂量优于90ug每周的剂量。（图3-5）

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-3.jpg" alt="">
  </a>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-4.jpg" alt="">
  </a>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-5-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-5.jpg" alt="">
  </a>


  <h4>血清学转换最多发生在什么时候？</h4>
  在治疗结束后6个月获得HBeAg血清学转换的患者中，180ug每周剂量/24周疗程组平均转换率开始发生的时间最多在35.6周，90ug每周剂量/24周疗程组发生在48.1周，180ug每周剂量/48周疗程小组发生在36.1周。而最晚的是90ug每周剂量/48周组发生在59.7周。<br><br>


  <h4>
  表面抗原、DNA等其他指标应答</h4>
  本研究第二治疗终点（表面抗原清除、DNA小于2000IU/mL等等）的发生率显示在表格4当中。在（剂量）180ug（每周）/（疗程）48周组中，有3个患者治疗后6个月获得了HBsAg（表面抗原）清除，90ug/24周组中，有1人获得。<br><br>
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-%E8%A1%A84.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-%E8%A1%A84%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a></div>


shorttitle: 谁治疗后e抗原应答最好？
card_content:
  感染病毒基因型A型<br>
  感染病毒基因型B型<br>
  感染病毒基因型C型<br>
  感染病毒基因型D型

content:
  <h3>接受聚乙二醇干扰素alfa-2a的患者中，什么基因型的患者在治疗结束后应答最好？</h3>
  <p>相比其他基因型，乙肝病毒基因型是B、C型的患者在接受180ug/每周（持续48周）治疗结束后6个月e抗原转化率最高，病毒B型达42.2%，病毒C型则有38.8%。其他组别的信息见下图(图6a、6b)。</p>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-6-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-6.jpg" alt="">
  </a>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-7-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-7.jpg" alt="">
  </a>


shorttitle: 谁治疗后e抗原应答最好？
card_content:
  治疗前<br>
  谷丙转氨酶水平较高的<br>
  谷丙转氨酶水平中等的 <br>
  谷丙转氨酶水平较低的

content:
  <h3>治疗前谷丙转氨酶1-2倍正常值上限（ULN），2-5ULN和5-10ULN，哪种患者治疗结束后e抗原效果最好？</h3>
  <p>
  患者同样按照ALT基线水平被重新分组研究，如下图所示，48周的疗程180ug剂量这种治疗方案在基线ALT为1到2ULN的患者中应答率是19%，2-5ULN的是45%，5-10ULN最高，应答率为61%。（图7）</p>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-8-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-8.jpg" alt="">
  </a>


shorttitle: 谁治疗后e抗原应答最好?
card_content:
  治疗基线水平<br>
  ALT低HBsAg低<br>
  ALT低HBsAg高 <br>
  ALT高HBsAg低<br>
  ALT高HBsAg高<br>

content:
  <h3>治疗前表面抗原高低、谷丙转氨酶水平高低和以后e抗原血清学转换率有什么关系？</h3>

  <p>图8言简意赅地阐述了这个问题的答案。</p>


  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-9-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-9.jpg" alt="">
  </a>


shorttitle: 谁停药后各项指标应答最好？
card_content:
  12周、24周时表面抗原<br>
  <1500IU/mL<br>
  1501-20,000IU/mL<br>
  >20,000IU/mL

content:
  <h3>治疗开始后12周、24周时表面抗原小于1500IU/mL或1501-20,000IU/mL还是大于20,000IU/mL之间，谁停药后各项指标应答最好</h3>

  <p>
  经统计分析（逻辑回归分析）发现，
  <ul>
  <li>剂量；</li>
  <li>疗程；</li>
  <li>表面抗原（HBsAg）基线水平；</li>
  <li>乙肝病毒（HBV）DNA基线水平.</li></ul>
  是唯一的预测治疗结束6个月后e抗原的血清学转换几率的因子。（注意，本研究的学者经严格计算发现，预测因子中并没有谷丙转氨酶）</p>
  <h4>和治疗应答有关的因素</h4>
  <p class="highlight">本研究把患者分成应答（e抗原血清学换）较好的和应答（e抗原血清学换）不大好的两部分，分别回顾这两部分患者治疗期间指标变化差异。</p>
  <p>研究表明，在180ug/48周一组患者中，37.6%的患者治疗后6个月获得了e抗原血清学转换。停药6个月后e抗原血清学转换的患者在治疗刚结束时，表面抗原（HBsAg）下降程度，相对没有转换的患者，更大。<br><br>
  举例说明，e抗原转化的人在48周的时候，也就是治疗结束时，s抗原下降1.34个logIU/mL，未出现应答的s抗原则下降了0.61logIU/mL。</p>
  <p class="highlight">表面抗原的下降和治疗应答有关系，它是治疗应答的一个重要因素。同样在180ug/48周一组中，表面抗原在12周到1500IU/mL以下的有27%人，24周下降到这个值以下的有40%；<br><br>
  相反，该研究中，治疗过程中表面抗原在12周或者24周时大于20,000IU/mL的患者最终都没有获得持续应答。</p>
  <p>表5为在两个不同临床阶段的大型研究（III期临床和本文提到的Neptune研究）中，e抗原阳性慢性乙型肝炎患者在接受48周的180ug聚乙二醇干扰素治疗时，表面抗原的变化和其它指标转阴/下降的关系。这部分数据的一部分分析可以阅读《通过分析表面抗原水平来预测聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎时的应答》</p>
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-%E8%A1%A85.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/14/3-%E8%A1%A85%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 肝炎突发有多少人,程度如何？
card_content: 该研究所有人中
content:
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4><br>
  被研究患者一开始都符合这些条件：
  <ul>
  <li>16岁以上，</li>
  <li>治疗开始前六个月内HBsAg阳性，</li>
  <li>8周内HBeAg至少查出两次阳性，</li>
  <li>至少出现两次血清谷丙转氨酶（ALT）升高（升高到至少正常值上限的2倍）.
  </li>
  </ul>

  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <ul><li>研究开始前6个月内，接受过抗病毒治疗；</li>
  <li>合并丙肝（HCV）、丁肝（HDV）或者HIV；</li>
  <li>有酒精肝或者其他肝病；</li>
  <li>先前发生过白细胞减少症（白细胞下降到3000/mm3以下）</li>
  <li>粒细胞减少症（粒细胞下降到1800/mm3以下）</li>
  <li>失代偿性肝病（凝血酶原时间延长3秒以上，血清白蛋白低于35g/L，腹水，脑病，静脉曲张等）甲状腺功能亢进.</li></ul>

  <h4>患者总体的疗效，有多少人发生了肝炎突发？发生的时间和发生时谷丙转氨酶上升的程度都是什么情况？</h4>
  <p>266名被研究的患者中，25%（67/266）患者发生了肝炎突发。其中有6名患者发生两次肝炎突发，有1名发生了3次。<br><br>
  从第4周开始到78周都有人突发，多数在60周发生。<br><br>
  突发时，转氨酶上升幅度小的达2.3倍正常值上限，大的可达到60.0倍正常值上限，多数在12.3左右。<br><br>
  47%的突发发生在治疗期间，剩下的发生在停药后。</p>


  <h4>基线水平</h4>
  <h4>什么患者可能更容易发生肝炎突发？</h4>
  <p>在表1中我们分别罗列了发生突发和没有发生突发的患者的基本情况，其中包括了各种因素，诸如年龄、转氨酶初始值、性别等等，这些因素中有些是区别较大的，应该引起注意。<br><br>
  下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>相比没有发生过肝炎突发的人，发生过肝炎突发的人之前患过肝硬化比例更多、初始谷丙转氨酶值较低。也就是说，患过肝硬化、谷丙转氨酶低可能和发生肝炎突发有很大关系。</p>


shorttitle: 最终疗效差异大不大？
card_content:
  发生肝炎突发的患者中<br>
  接受PEG干扰素治疗<br>
  接受PEG干扰素加拉米夫定<br>

content:
  <h4>基线水平</h4>
  <p>发生flare的人当中，无论接受何种治疗方案，他们的基线差不多，疗效也差不多（表2）

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>

  </p>

  <h4>发生肝炎突发的患者中，使用干扰素还是干扰素与拉米夫定联用与最终疗效差异大不大？</h4>
  <p>这些发生肝炎突发的人群中，仅使用聚乙二醇干扰素alfa-2b还是此类干扰素与拉米夫定联用与最终疗效差不多（都是30%左右的人获得应答）。


shorttitle: 谁的疗效会更好
card_content:
  肝炎突发的患者中<br>
  发生突发的时间不同<br>
  患者感染病毒基因型不同<br>

content:
  <h4>肝炎突发患者中，总的应答率多少？</h4>
  <p>在67位发生肝炎突发的患者中，有30%的患者最后发生了应答。
  </p>
  <h4>发生肝炎突发时间不同，应答率是否不同？如果是，能否就此可简单地认为肝炎突发所发生的时间不同能够预测应答率高或低？</h4>
  <p class="highlight">治疗期间发生肝炎突发的患者，比起治疗结束后发生肝炎突发的患者，应答率高（41% 比 21%）；</p>
  <p>正如图2中的曲线，所描述的是不同时间段发生肝炎突发时的患者最后发生应答的几率，比如第一个点是在第4周左右出现肝炎突发的患者最后获得应答的几率最高，超过40%。</p>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-2-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-2.jpg" alt="">
  </a>

  <p class="highlight">
  但是要注意的是，“肝炎突发的时间点”是否能很好地预测作用应答率还得通过严格的数学验证，如多变量分析。</p>


  <h4>每个基因型的人是否有相同几率发生肝炎突发？哪些基因型的患者经常在治疗期间肝炎突发？肝炎突发时谷丙转氨酶上升幅度和疗效有无关系？这些不同人群将来的疗效又是如何？</h4>
  <p>
  本研究分析后发现：每个基因型的人发生肝炎突发的几率差不多（20%-30%），从图3a可以看出来。</p>


  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/4-3a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-3a.jpg" alt="">
  </a>

  <p class="highligh"> 基因型为A的患者中“突发”发生在治疗期间最多（74%）；</p>
  <p>D型最少（27%），B型和C型介于中间。</p>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-3b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-3b.jpg" alt="">
  </a>


  <p>在那些发生肝炎突发的人群中，</p>
  <p class="highlight">基因型A型的患者最终应答率最高（47%），其次是B型（28%），最差C和D型（18%，19%）。</p>
  <p>此外，发生肝炎突发的患者在突发时，其谷丙转氨酶（ALT）值上升的程度也和治疗应答有关系。那些应答者中，突发时的谷丙转氨酶值平均为20.1倍正常值上限（ULN），相比没有应答的患者在突发时的谷丙转氨酶值要高（平均只有13.2倍正常值上限）。</p>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-3c-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-3c_1.jpg" alt="">
  </a>


shorttitle: 哪一种患者以后疗效会更好？
card_content:
  宿主诱导的肝炎突发<br>
  病毒诱导的肝炎突发<br>

content:
  <h4>宿主诱导的肝炎突发与病毒诱导的肝炎突发的区别</h4>
  <p>图4a-4b描述的是肝炎突发时血清中谷丙转氨酶（ALT）和乙肝病毒（HBV）DNA水平的不同形式的变化。结合这张图来解释两种类型的肝炎突发：病毒诱导的肝炎突发以及宿主诱导的肝炎突发。<br><br>
  第一种肝炎突发被称作“病毒诱导”，这种突发发生之前的4个月内会伴有HBV DNA上升的现象，一般会上升至少一个数量级。一般来说，这种类型的肝炎突发结束后HBV DNA不会回降。另外，第二种类型的突发叫做“宿主诱导的”，这种肝炎突发之前HBV DNA比较稳定，而突发之后的在4个月内DNA水平会下降，幅度超过一个数量级。也有少数肝炎突发患者是介于这两种突发之间的。</p>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-fig4a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-fig4a.jpg" alt="">
  </a>

  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-fig4b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-fig4b_1.jpg" alt="">
  </a>

  <h4>肝炎突发类型不一样会不会和应答几率不一样有关？</h4>
  <p>肝炎突发的67位患者中，36%的人被发现是宿主诱导，38%是病毒诱导，剩下的26%难以确定。67位患者中，宿主诱导的“突发”和治疗应答有很大关系，</p>
  <p class="highlight">“宿主诱导的肝炎突然发作患者获得治疗应答几率58%，相比其他两组要高”，</p>
  <p>病毒诱导组：20%，其他患者：6%。</p>



  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-fig5-1_1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/19/4-fig5.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>另外，8位最后HBsAg转阴的患者都出现在宿主诱导的肝炎突发的患者中。
  </p>

  <h4>宿主诱导的肝炎突发发生在治疗期间较多还是治疗结束后较多？病毒诱导的呢?</h4>
  <p class="highlight">大部分的宿主诱导的患者在治疗期间突发肝炎（75%），而病毒诱导的患者中只有16%的人在治疗期间发作。</p>

  <h4>不同种类的肝炎突发发生时谷丙转氨酶上升幅度差别？</h4>
  <p>无论是那种原因诱导的肝炎突发，突发时转氨酶的峰值都差不多（13.8倍正常值上限 VS 12.1倍正常值上限）。</p>

  <h4>肝炎突发的患者接受干扰素（或者干扰素和拉米夫定联合）治疗过程当中，究竟哪些因素和应答（即血清HBeAg消除）有关？</h4>
  <p>研究发现在肝炎突发的人群当中，多变量分析显示下面两个因素之唯一有预测疗效的因素：
  <ol><li>是否是宿主诱导的肝炎突发？</li>
  <li>谷丙转氨酶升高的幅度</li></ol>
  而肝炎突发的时间点，即“是否在治疗期间发生突发”跟最后的应答的关系并不是非常大。</p>


shorttitle: 基线水平和治疗结果如何？
card_content: 该研究总体人群
content:
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <p><ul>
  <li>表面抗原（HBsAg）阳性至少六个月</li>
  <li>入组前2个月内，e抗原（HBeAg）被发现阴性至少两次</li>
  <li>入组前2个月，e抗体（HBeAb）被发现阳性至少两次</li>
  <li>入组前2个月，至少两次谷丙转氨酶（ALT）处在1.5到10倍正常值上限（ULN）之间</li>
  <li>乙肝病毒（HBV DNA）水平大于100,000拷贝/ml（相当于17,143IU/ml）</li></ul></p>

  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <p>
  <ul>
  <li>入组前六个月前接受过抗病毒或者免疫抑制剂治疗</li>
  <li>合并感染丙肝、丁肝或者HIV感染</li>
  <li>患有其他获得性或者遗传性的肝脏疾病</li>
  <li>曾经有过细胞减少症或者失代偿肝病</li></ul></p>

  <h4>基线水平</h4>
  <p>下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/2013031901%E8%A1%A82.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/2013031901%E8%A1%A82.png" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>整体疗效</h4>
  <p>本研究的107个人中有22%（24/107）的患者获得持续应答。单用聚乙二醇干扰素的患者和聚乙二醇干扰素加上利巴韦林联合治疗的患者获得持续免疫应答分别有14人（占单药治疗人数26%=14/53）和10人（占联合用药人数19%=10/54）。</p>


shorttitle: 治疗期间指标变化区别
card_content:
  结束治疗时<br>获得持久应答<br>
  没有持久应答的患者

content:
  <h4>最终获得持续应答（SR）和未获得SR的患者在治疗过程中血清HBsAg的下降趋势有什么区别？
  </h4>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/5-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/5-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4> 最终获得持续应答（SR）和非未获得SR的患者在治疗过程中HBVDNA的下降趋势有什么区别？</h4>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/5-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/5-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <h4>最终获得持续应答（SR）和非未获得SR的患者在治疗过程当中谷丙转氨酶（ALT）变化差异大吗？</h4>
  <p>无论是最终获得SR的患者，还是未获得SR患者，他们的血清谷丙转氨酶（ALT）水平在治疗过程中变化相同。所以这里统计学上，ALT并无预测将来持续应答（SR）的作用。</p>


shorttitle: 哪种患者持续应答几率最大？
content:
  <h4>以下哪部分患者随访结束时获得持续应答的几率最高？谁又最低？
  </h4>
  <p根据表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒（HBV DNA）下降程度分组：<br>
  治疗开始后第12周时，相比基线水平（治疗开始），
  <ul><li>HBsAg没有下降且DNA下降程度小于2个log 拷贝/mL；</li>
  <li>HBsAg没有下降但DNA下降程度大于或者等于2个log 拷贝/mL；</li>
  <li>HBsAg发生下降但DNA下降程度小于2个log 拷贝/mL；</li>
  <li>HBsAg发生下降且DNA下降程度大于或者等于2个log拷贝/mL</li></ul>
  这四类患者。</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/5-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/20/5-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

card_content:
  <p style="font-size:12px;">
  治疗第12周，相比治疗开始<br>
  HBsAg未下降且DNA下降较小<br>
  HBsAg未下降但DNA下降较大<br>
  HBsAg下降但DNA下降较小<br>
  HBsAg下降且DNA下降较大</p>


shorttitle: 基线水平和治疗结果如何？
card_content: 该研究总体人群
content:
  <h3> 研究中总体人群的基线水平、整体疗效如何？</h3>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <p><ul>
  <li>年龄都大于16周岁；</li>
  <li>表面抗原（HBsAg）阳性超过6个月以上；</li>
  <li>e抗原（HBeAg）在入组前8周内查出有过至少两次阳性；</li>
  <li>谷丙转氨酶（ALT）在入组前8周内查出有过至少两次升高（2倍正常值上限以上）</li></ul>
  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <p><ul>
  <li>体内有丙型肝炎抗体，合并感染丙型肝炎或者HIV；</li>
  <li>在入组前6个月内曾经接受过抗病毒（如核苷类似物）或者免疫抑制治疗（如干扰素治疗）;</li>
  <li>怀孕者；</li>
  <li>在入组签两年内有过药物滥用（substance abuse）现象；</li>
  <li>有其他获得性或者遗传性肝病；</li>
  <li>合并严重的内科疾病或者精神病；</li>
  <li>合并严重的甲状腺疾病；</li>
  <li>白细胞小于等于3*10^9/L;</li>
  <li>粒细胞小于等于1.8*10^9/L；</li>
  <li>血小板小于等于100*10^9/L；</li>
  <li>有放射学证据或者影响学证据证明有肝细胞癌；</li>
  <li>凝血酶原时间超过3秒；</li>
  <li>血清白蛋白浓度小于35g/L;</li>
  <li>胆红素大于35umol/L;</li>
  <li>以前有过腹水、静脉曲张出血或者肝性脑病。</li>
  </ul></p>

  <h4>基线水平</h4>
  <p>下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/6-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/6-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p> 两组不同治疗方案的人群基线水平差不多。</p>


  <h4>整体疗效</h4>
  <h4>1.e抗原（HBeAg）清除几率</h4>

  <p>52周治疗结束时，联合用药组比单用聚乙二醇干扰素alfa-2b组的e抗原（HBeAg）清除率高（44% 比 29%），但是联合用药的优势并不能在随访结束时（78周）维持住。在随访结束时，两组患者中维持着e抗原清除的分别占各自组别35%和36%（差不多）。

  <h4>2.乙肝病毒DNA水平</h4>
  <p>类似e抗原的情况，治疗结束时，联合用药组比单用干扰素组的乙肝病毒（HBV）DNA被抑制到低于200,000拷贝/mL的患者要多（74% 比 29%），但是联合用药的这种优势并不能在随访结束时（78周）维持住。在随访结束时，两组患者中DNA水平被抑制到低于200,000拷贝/mL分别占各自组别32%和27%（差不多）。<br><br>

  DNA水平检测不到（或者说DNA阴性，小于400拷贝/mL）是一个更高的治疗终点。在本研究中，治疗结束时，联合用药组相对单用干扰素组更多的患者DNA检测不到，但是类似的应答模式一再发生，这种检测不到的（好消息）并不能维持到随访结束。因为在随访结束时，两组DNA水平检测不到的人数占比差不多（9% 比 7%）。<br><br>

  我们能够从图3中清晰地反映了上面的这种应答模式：在治疗期间，联合用药组患者的HBV DNA水平下降速度很快，但是一旦停药就发生了反弹，使得随访期间升高，最后到达的位置和単药治疗DNA稳步下降到达的位置“汇合”。</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/6-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/6-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>3. 谷丙转氨酶（ALT）指标复常几率</h4>
  <p>这个几率也和上述e抗原以及DNA的应答模式相似，在治疗结束52周时，联合用药组复常几率相比单用干扰素组看似更高（51% 比 34%），但是到了随访结束时，两组患者最终复常几率差不多（35%，32%）。</p>

  <h4>4.表面抗原（HBsAg）清除几率</h4>
  <p>无论是联合用药组还是干扰素单用组，在治疗结束和随访结束时，表面抗原的清除几率都差不多（7%左右，具体数据见下表3），没有差别。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/6-%E8%A1%A83.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/6-%E8%A1%A83%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>5.有多少人发生YMDD变异？</h4>
  在130名接受联合治疗（干扰素和拉米夫定联用）的患者中，14人（占11%）在治疗结束时发生YMDD变异。


shorttitle: 持续应答率谁最高？
card_content:
  被感染乙肝病毒A型<br>
  被感染乙肝病毒B型<br>
  被感染乙肝病毒C型<br>
  被感染乙肝病毒D型

content:
  <h3> 不同基因型的患者持续应答率有什么差异？</h3>
  <p> 随着感染病毒基因型不同，患者的持续应答率有着显著地不同, 如图4显示： </p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/6-2-1_1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/6-2.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <p> 很明显，感染病毒为A型的患者，随访结束时e抗原清除率为44%，最高。最低的是D型，只有25%。
  <br><br>
  同一种基因型下，不同的治疗方案（単药或者联用）的应答率没有差别。在很多时候人们都会问是不是联合用药有1加1大于2的效果，这里的数据已经给出了答案。</p>
  <p class="highlight"> 研究者通过多变量分析进行数学处理，判断得出基因型能够作为独立的预测应答几率的因子。</p>
  <p>A型的患者可能更容易应答，比起D型或者C型。感染病毒为B型额患者应答几率介于中间。
  <br><br>
  其他能够预测应答几率可能会高的因素还有：
  <ul>
  <li>基线（治疗开始）低水平的病毒载量（HBV DNA水平）、</li>
  <li>基线高谷丙转氨酶（ALT）水平以及曾经没有接受过干扰素治疗。</li></ul></p>

  <p class="highlight"> 换句话说，<br>
  如果在开始治疗的时候有以上这些因素发生，比起没有发生的患者，今后的应答几率从统计学上来讲，要高一点。</p>


shorttitle: 基线水平和随访结果如何？
card_content: 该研究总体人群
content:
  <h3> 研究中总体人群的基线水平、整体疗效以及随访结果如何？</h3>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul>
  <li>年龄：16-85岁；</li>
  <li>患者都是来自香港威尔斯亲王医院（the Prince of Wales Hospital, Hong Kong）肝科；</li>
  <li>表面抗原（HBsAg）阳性至少六个月；</li>
  <li>e抗原（HBeAg）阳性；</li>
  <li>血清中乙肝病毒（HBV）DNA至少500,000拷贝/mL；</li>
  <li>谷丙转氨酶（ALT）水平在1.3到5倍正常值上限(ULN)之间.</li></ul>

  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <li>肝硬化；</li>
  <li>之前用过干扰素或者抗病毒治疗；</li>
  <li>合并丙型肝炎、丁肝（HDV）、HIV感染；</li>
  <li>有过肝细胞癌症史；</li>
  <li>合并自身免疫肝炎；</li>
  <li>合并威尔森氏病；</li>
  <li>合并血色病；</li>
  <li>有α色病抗胰蛋白酶缺乏症；</li>
  <li>严重的精神病和内科疾病；</li>
  <li>目前正在同时使用皮质类固醇或者免疫制剂；</li>
  <li>怀孕者。</li></ul>

  <h4>整体疗效</h4>
  <h4>1.病毒学应答</h4>
  <p>总共有33%的患者在治疗结束时发生了病毒学应答（本文指e抗原血清学转换而且同时乙肝病毒DNA下降到10,000拷贝/mL以下），总人数29%的患者在5年中仍然发生应答。<br><br>

  在治疗结束时，32%的患者乙肝病毒（HBV）DNA达到100拷贝/mL以下，36%的患者达到400拷贝/mL以下，有65%患者达到10,000拷贝/mL以下。<br><br>
  5年随访中，累计13%的患者DNA达到100拷贝/mL以下，13%的患者达到400拷贝/mL以下，有31%患者达到10,000拷贝/mL以下。</p>

  <h4>2.e抗原（HBeAg）</h4>
  <p>治疗结束时，有37%的人获得了e抗原血清学转换，治疗结束后随访五年中e抗原发生转换的患者累计逐渐上升到60%（见图2）。

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-2-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-2.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>3.表面抗原（HBsAg）</h4>
  <p>85人中有2位患者出现了表面抗原血清学转换，而且都是在停药后发生。这两位患者，一位是在结束治疗两个半月左右以后发生，第二位在停药84个月（一年半多）后发生。两位患者在当年治疗结束时都已经获得了e抗原血清学转换而且病毒都已经检测不到。<br><br>
  所有患者基线定量表面抗原（HBsAg）水平是6,419IU/mL（平均），在干扰素治疗结束时为2,389IU/mL（平均）。</p>

  <h4>4.谷丙转氨酶（ALT）</h4>
  <p>5年随访中，有57%的患者ALT复常（恢复正常）。</p>

  <h4>5.联合用药</h4>
  <p>联合时所服用的拉米夫定用1年还是2年跟生化学应答效果没有很大关系。</p>


shorttitle: 随访5年中各项指标变化差异
card_content:
  治疗结束5年后，<br>
  获得病毒学应答的患者<br>
  未获得病毒学应答的患者

content:
  <h3> 治疗刚结束时获得病毒学应答的患者和未获得病毒学应答的患者随访5年中各项指标变化差异是怎样的？</h3>
  <h4> 基线水平 </h4>
  <p>下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>表面抗原（HBsAg）基线和治疗结束时差异</h4>
  <p>5年随访期间发生病毒学应答的人基线定量表面抗原（HBsAg）平均水平是4,402IU/mL；治疗结束时定量表面抗原（HBsAg）平均水平是1,431IU/mL.<br><br>
  5年随访期间没有发生病毒学应答的人当年的治疗的基线定量表面抗原（HBsAg）平均水平是9,127IU/mL;治疗结束时定量表面抗原（HBsAg）平均水平是2,689IU/mL</p>

  <h4>随访结果</h4>
  总共有33%的患者在治疗结束时发生了病毒学应答，总人数29%的患者在5年中仍然发生应答。
  <h4>1.五年随访病毒学应答情况</h4>
  <p>当年治疗结束时就已经发生病毒学应答的患者中，治疗结束后到第五年有57%的人是维持住的。此外，那时没有发生病毒学应答的患者中，治疗结束后随访五年中有16%的人也陆续发生了应答。（图1）</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>2.五年随访病毒DNA变化情况</h4>
  <p>治疗结束时发生病毒应答的患者更有可能在5年中持续抑制病毒。这部分患者随访期间DNA持续保持低于10,000拷贝/mL以下的占57%。<br><br>
  治疗结束时没有发生病毒应答的患者在5年随访期间DNA后来降到10,000拷贝/mL以下的只有18%。</p>
  <h4>3.五年随访谷丙转氨酶变化情况</h4>
  <p>治疗结束时的病毒学应答情况能够预测随访期间的生化学应答情况（即谷丙转氨酶ALT）。79%的在治疗结束时已经发生病毒学应答的患者在5年随访中谷丙转氨酶正常化，而那些以前没有发生病毒学应答的患者中只有46%的人在后来的随访中谷丙转氨酶是正常的。</p>


shorttitle: 随访5年中各项指标变化差异
card_content:
  治疗结束时，<br>
  发生了e抗原血清学转换的人<br>
  e抗原仍然阳性的人

content:
  <h3> 治疗结束时发生了e抗原血清学转换的人和e抗原仍然阳性的人</h3>
  <p>总共有37%的人获得了e抗原血清学转换，治疗结束后随访五年中e抗原发生转换的患者累计逐渐上升到60%（见图2）。<br><br>

  治疗结束时e抗原发生了血清学转换的那患者中，治疗结束后随访五年中发生反跳的共有患者占23%。<br>
  在治疗结束后随访第六个月、第1年、第2年、第3年e抗原反跳的累计概率（指算进之前年份的）分别是7%、10%、19%和23%（图3），而且在第3到第8年据观察就没有更多的e抗原反跳事件发生了。<br>
  治疗结束时发生过e抗原血清学转化的患者（占整体37%）5年随访中有77%的患者维持住了这种转化。</p>

  图2

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-2-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-2.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  图3

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <p>治疗结束时e抗原仍然阳性的患者中，累计有69%的人在治疗结束后的几年中发生了e抗原血清学转换。从随访第6个月开始，这个比例是逐渐增长，从25%到最后的71%（图4）。<br><br>
  图4
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <p>但是，在这些随访5年期间发生e抗原血清学转换的患者当中，有27%的人后来e抗原仍然反跳出现阳性。</p>


shorttitle: 随访5年中ALT变化差异
card_content:
  治疗结束时，<br>
  ALT恢复正常<br>
  ALT没有恢复正常

content:
  <h3>治疗结束时谷丙转氨酶（ALT）恢复正常和没有恢复正常的患者在治疗结束后随访5年中ALT变化差异
  </h3>
  <p>5年随访中，有57%的患者ALT复常（恢复正常），在当年治疗结束时已经复常的患者中，60%的人在5年随访期间继续保持正常；而在当年治疗结束时还没有复常的患者中，也有50%的人在随访期间恢复正常。
  </p>


shorttitle: 和一些指标的应答有没有关系
card_content:
  联合用药时<br>
  拉米夫定服用1年，<br>
  拉米夫定服用2年

content:
  <h3> 联合时所服用的拉米夫定用多长时间（比如1年还是2年）与病毒学应答和e抗原应答效果有无关联？</h3>
  <p>联合时所服用的拉米夫定用多长时间（1年还是2年）跟病毒学应答效果没有关系，跟e抗原（HBeAg）应答效果也没有多大关系。
  </p>


shorttitle: 如何预测将来应答的持久性
card_content:
  e抗原<br>
  表面抗原<br>
  乙肝病毒<br>
  这些指标在治疗期间的变化

content:
  <h4>表面抗原定量水平是可以预测将来5年发生病毒学几率的大小的</h4>
  <p class="highlight">5年随访期间发生病毒学应答的人当年的治疗的基线定量表面抗原（HBsAg）水平是4,402IU/mL；治疗结束时定量表面抗原水平是1,431IU/mL.<br><br>
  5年随访期间没有发生病毒学应答的人当年的治疗的基线定量表面抗原（HBsAg）水平是9,127IU/mL;治疗结束时定量表面抗原水平是2,689IU/mL.（见表2）</p>
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/2013032108%E8%A1%A82.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/2013032108%E8%A1%A82.png" alt="">
  </a>
  </div>
  <p>
  ROC曲线说明在治疗结束时的表面抗原定量水平是可以预测将来5年发生病毒学几率的大小的。仔细观察下表的数值，发现在5年随访期间发生病毒学应答的患者在治疗结束时的表面抗原值要相对低一些。</p>

  <h4>如何预测未来聚乙二醇干扰素治疗结束后5年随访期间的应答</h4>
  <p>治疗结束时发生病毒学应答的患者在5年随访中谷丙转氨酶（ALT）水平更容易恢复正常，也更容易获得持续性的e抗原（HBeAg）血清学转换，乙肝病毒（HBV）DNA更容易被抑制到10,000拷贝/mL以下（图1）。</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/7-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <p>
  在五年中获得病毒学应答的患者基线病毒载量相对更低、基线组织学活性指数更高。</p>
  <p class="highlight">基线年龄、性别、BMI指数、ALT、病毒基因型、纤维化水平并没有影响长期的病毒学应答。</p>
  <p>随访五年期间获得病毒应答的患者在之前治疗期间16周和24周时的病毒水平明显更低，在治疗结束时e抗原的应答率更高、DNA抑制得更低。换句话说，在治疗结束时e抗原转换和DNA抑制预示着随访期间的病毒学应答。<br><br>
  随访期间应答的患者在治疗结束的时侯表面抗原的水平也较低。 治疗结束时e抗原（HBeAg）血清学转换和HBV DNA抑制到小于100拷贝/mL对于预测5年随访期间应答也是一个独立因子（就是有预测功能）。<br><br>
  经过多变量分析，治疗开始后16周乙肝病毒（HBV）DNA水平和5年随访应答率有关联。在治疗开始16周，乙肝病毒水平大于10,000拷贝/mL的，5年随访病毒学应答率只有18%，小于这个数值的应答率则为37%。在治疗开始后的16周，DNA大于100,000拷贝/mL的最后5年病毒学应答率仅为5%，而小于100,000的应答率是37%。<br><br>
  此外，治疗结束时e抗原（HBeAg）血清学转换和HBV DNA抑制到小于100拷贝/mL对于预测5年随访期间病毒学应答也是一个独立因子（就是有预测功能）。</p>


shorttitle: 基线水平和治疗结果如何？
card_content: 该研究总体人群
content:
  <h3>研究中总体人群的基线水平、整体疗效如何？
  </h3><br>
  <h4>基线水平</h4>
  见表1


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <h4>整体疗效</h4>
  <p>随访结束时单用聚乙二醇干扰素治疗的患者获得e抗原转换的人数，也就是e抗原转换率，有32%，而聚乙二醇干扰素和拉米夫定联用为27%，单用拉米夫定为19%。<br><br>
  但是，联用组别中的患者病毒抑制的幅度最大（注意是在治疗结束时，下降6.9到7.5log 拷贝/mL，即下降7个左右的数量级）</p>


shorttitle: 谁在随访结束e抗原转换率最高
card_content:
  治疗开始时e抗原<br>
  小于等于31PEI U/mL<br>
  在31到1294PEI U/mL之间<br>
  大于1294PEI U/mL

content:
  <h3> 治疗开始的基线e抗原在小于等于31PEIU/mL、31-1294PEIU/mL以及大于1294PEIU/mL三个区间中的三类患者最后的e抗原转换率有什么差异</h3><br>
  <p>患者被按照治疗前的e抗原（HBeAg）水平（基线水平）的不同范围分成3组人群，分别研究每组患者e抗原转换率。（见表1）<br><br>
  下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <p class="highlight">在这些患者中，基线（治疗前）e抗原水平小于等于31的患者，e抗原转换率为54%，是所有者组别中最高的。
  </p>
  <p>
  其他两组分别只有26%、24%。基线HBeAg水平越高，后续e抗原转换率相应越低。</p>


shorttitle: 回顾各自治疗期间各指标变化
card_content:
  随访结束后<br>
  e抗原转阴且e抗体转阳<br>
  e抗原未转阴且e抗体转阳

content:
  <h3> 回顾随访结束后（72周）e抗原血清学转换和没有发生转换的患者治疗期间的各项指标变化</h3>
  e抗原血清学转换是指e抗原转阴且e抗体转阳。<br>
  <h4>e抗原水平在治疗期间的区别</h4>
  <p>接受聚乙二醇干扰素治疗的患者他们平均的e抗原（HBeAg）浓度在治疗到随访期间的变化如下图所示（图2）获得e抗原（HBeAg）血清学转换的患者，在治疗期间他们的e抗原持续地在下降而且在随访期间都保持在一个最低的水平。</p>
  <p class="highlight">相反，没有发生e抗原血清学转换的患者在治疗期间e抗原下降的较缓慢，而且在停药以后e抗原还会反弹。</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


  <h4>DNA水平在治疗期间的变化差异</h4>
  <p>图3为HBV DNA水平的检测曲线图，两条曲线分别代表：

  <ol><li>发生e抗原血清学转换的患者的平均DNA水平在治疗期间和随访期间的变化：
  DNA水平在治疗期间持续下降在治疗后的24周随访期间保持在一个较低水准;</li>
  <li>e抗原最终72周时没有发生转换的患者的平均DNA水平在治疗期间和随访期间的变化:
  停止治疗以后（48周）就出现了反跳。</li></ol>

  </p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-2-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-2.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 哪个能更好的预测疗效
card_content:
  治疗开始后12周\24周时<br>
  e抗原水平<br>
  乙肝病毒水平

content:
  <h3> 观测治疗期间e抗原水平、乙肝病毒水平，哪个能更好地预测随访结束后e抗原血清学转换率</h3>
  <br><h4>
  如何通过观测治疗期间e抗原水平来预估e抗原血清学转换几率？</h4>

  e抗原（HBeAg）水平和e抗原转换几率的关系在治疗开始后12周和24周进行了观测和分析，具体见下表。
  <p class="highlight">首先是在第12周的时候检测一次额抗原水平，小于10PEIU/mL的患者在治疗结束后24周获得e抗原转换的几率相对其他组别最高，为53%。</p>
  相反，12周e抗原水平越高的患者后续的e抗原转换率相应会降低：比如，12周大于100PEIU/mL的患者只有14%几率在随访结束时（72周）发生e抗原转换率。
  <p class="highlight">另一个检测e抗原的重要时间点在第24周，同样按照12周的分类方法根据HBeAg水平的不同分为三组，对应的e抗原的转换率和之前近似。特别之处的时候，在24周如果HBeAg ≥100 PEIU/mL，则最后获得e抗原转换的几率只有4%。<br><br>
  换句话说，24周时e抗原如果仍然大于100PEIU/mL，后续e抗原转换几率非常低。</p>



  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-%E8%A1%A82.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-%E8%A1%A82.png" alt="">
  </a>
  </div><br>


  <h4>如何通过观测治疗期间乙肝病毒（HBV DNA）水平来预估e抗原血清学转换几率？</h4>
  类似于e抗原，DNA在治疗12周和24周这两个时间点进行检测，本研究学者根据12周和24周的DNA水平高低将患者进行分为4组（表3），发现:
  <p class="highlight">在12周的时候DNA如果达到3log拷贝/mL以下，则最终获得e抗原血清学转换的几率为64%；在24周时DNA达到3log拷贝/mL以下的患者最后获得e抗原转换率的几率为69%。</p>
  相反，如果这两个时间点测量出来的DNA水平越高，最后获得e抗原血清学转换机会越小。
  <p class="highlight">特别指出的是， 12周DNA水平仍大于7log拷贝/mL的患者最后获得转换的几率只有21%；类似，24周DNA水平仍大于7log拷贝/mL的患者最后获得转换的几率只有14%。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-%E8%A1%A83.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-%E8%A1%A83%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div><br>

  <h4>比较e抗原（HBeAg）和乙肝病毒（HBV DNA）预测将来e抗原血清学转换率时的精准度、敏感度</h4>
  <p>在本文的基础知识中我们已经提到，辨认或者预测出在该治疗方案下哪些病人没有很大几率获得应答也是件重要的事情，这可以提示他们停止该治疗方案或者调整治疗方案。在医学上，常用阴性预测值（NPV，negative predictive value）来判断某一种预测的方法预测某件事不会发生时的作用大小。</p>
  <p class="highlight">每个预测方法会对应一个NPV数值，这个数值越高说明方法越准确。在本文的例子中，作者用了两种不同的方法来预测e抗原转换率：方法一：判断e抗原（HBeAg）24周检测出来是否大于100PEIU/mL；方法二：判断DNA24周是否大于9个log拷贝/mL。</p>
  在上面两个表格中，最后一行的e抗原转换率都是最低的，把这些数值反过来思考，就是不会获得e抗原转换的几率，比如e抗原在24周检测出来大于100PEIU/mL的患者最后会获得e抗原转换的几率只有4%，那么换句话就是，不会获得e抗原转换的几率就是96%，这个数值同时也是NPV（96%）；同样方法处理，判断DNA24周是否大于9个log能够预测最后不会获得e抗原转换的几率为86%。
  <p class="highlight">
  方法一对应的NPV值是96%比方法二的86%要高，所以，从统计学上来说判断e抗原（HBeAg）24周检测出来是否大于100PEIU/mL更加够准确地判断这个患者最后是不是将不发生应答，或者说e抗原不会转换。</p>
  <p>前面比较了这两种方法对于预测不会发生e抗原转换这件事的准确程度，仅仅说明了这两种方法预测某件事情不会发生的作用强弱、好坏，要更加客观地比较这两种方法，还要考虑如何比较这两种方法预测e抗原会发生转换这件事的准确程度。<br><br>
  在统计学上，通常用受试者工作曲线（ Receiver operating characteristic curves，ROC）曲线下面积来量化表述某一个预测未来的方法是不是更靠谱。曲线下面越大，说明该方法更加准确。下图就是预测e抗原转换率的受试者工作曲线（ROC）。实心的e抗原受试者曲线（ROC）和虚线的HBV DNA受试者曲线（ROC）都是根据第24周的血清相对应指标数据所算得。</p>




  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p class="highlight"> 通过表曲线可以发现e抗原在预测e抗原血清学转换时更加合适。</p>


shorttitle: 治疗及随访期间指标变化差异
card_content:
  e抗原停药后转阴的患者<br>
  e抗原始终没有转阴的患者

content:
  <h3> 观测治疗期间e抗原水平、乙肝病毒水平，哪个能更好的预测随访结束后e抗原血清学转换率</h3>
  <br><p>“随访与用药/治疗终点”中提到，随访结束时（第72周）出现e抗原（HBeAg）血清学转换的患者被认为是应答者。72周没有获得e抗原（HBeAg）转换的患者称作未应答者。晚应答者则是在治疗结束前（48周）没有获得e抗原转换但是在随访结束前（72周）发生了转换的患者。<br><br>
  在接受聚乙二醇干扰素治疗后晚应答的患者当中e抗原水平和乙肝病毒（HBV DNA）水平的关系如下图所示。与没有发生应答的患者相比，晚应答的患者的DNA水平整个治疗期间和随访期间更加低，而且在治疗结束后几个月里保持在一个平稳的水平，不会反跳。<br><br>
  e抗原水平相类似，比起没有发生应答的患者，晚应答患者整个治疗时期和随访期间都更低一些，跟DNA维持在一个平稳期不同的时，此时晚应答患者的e抗原会继续下降。</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/8-4_1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 基因型、种族等基本信息
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3> 该研究所有患者治疗前的各项指标情况如何？</h3>
  <br>
  <h4>基线水平</h4>
  <p>2个研究中，e抗原阳性慢乙肝患者中大多数（87%）为亚洲人。这些亚洲人中，大多数（66%）感染病毒为C型，其次B型（33%）。<br><br>
   e抗原阴性性慢乙肝患者中大多数（61%）为亚洲人。这些亚洲人中同样大多数（57%）感染病毒为C型，其次B型（40%）。<br><br>
  表1 患者人群数量（基线） </p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/2013032103%E8%A1%A81.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/2013032103%E8%A1%A81.png" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>整体疗效</h4>
  <h4>1.e抗原阳性患者治疗结束后12个月e抗原血清转换率</h4>
  <p>在后来参与长期随访观察的150名亚洲e抗原阳性慢性乙肝患者中，有58个人在治疗结束后6个月发生e抗原（HBeAg）血清学转换，这些人中有83%的患者能够保持到治疗后12个月仍然转换。<br><br>

  剩下的92个没有在治疗结束后6个月发生e抗原（HBeAg）转换的人中，有15%的患者在治疗后第6个月到第12个月这个过程中，（后来居上）也陆续出现了e抗原转换。<br>
  <br>所以，总的算起来总共有41%的参与长期随访观察的患者，在治疗结束后第12个月前获得了e抗原血清学转换。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/2013032103%E5%9B%BE2.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/21/2013032103%E5%9B%BE2.png" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>2.e抗原阳性患者中治疗结束后表面抗原血清学转换率</h4>
  <p>总共2%的人在治疗结束后发生了表面抗原（HBsAg）血清学转换，这些人都采用聚乙二醇干扰素治疗；相反，那些仅仅接受拉米夫定的患者没有发生转换。</p>


shorttitle: 哪种停药后e抗原转率最高
card_content:
  e抗原阳性慢乙肝患者中<br>
  接受PEG干扰素治疗<br>
  PEG干扰素拉米夫定联合<br>
  拉米夫定単药治疗

content:
  <h3> 聚乙二醇干扰素alfa-2a单药治疗、聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合治疗、拉米夫定単药治疗，哪种治疗方案能够使患者更容易e抗原（HBeAg）发生血清学转换？</h3>

  <br>
  <p> e抗原阳性患者接受聚乙二醇干扰素治疗结束后24周，e抗原（HBeAg）血清学转化率是31%；聚乙二醇干扰素和拉米夫定联用时，转换率29%；单用拉米夫定最低，只有19%。</p>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 结束治疗24周e抗原应答差异
card_content:
  e抗原阳性慢乙肝患者中<br>
  感染病毒基因型B型<br>
  感染病毒基因型C型

content:
  <h3>e抗原阳性慢乙肝患者感染病毒B型或C型这两种，聚乙二醇干扰素单药治疗结束24周后e抗原转换率差别？
  </h3><br>
  <p>感染病毒基因型为B型、C型的患者在结束治疗后24周时，发生e抗原血清学转换的人数占比差不多（分别是30%，32%）。</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-4b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-4a.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 结束治疗24周e抗原应答差别
card_content:
  e抗原阳性慢乙肝患者中<br>
  DNA基线水平较小<br>
  DNA基线水平较大

content:
  <h3> e抗原阳性慢乙肝患者治疗前病毒小于9.81log拷贝/mL或者大于9.81log拷贝/mL这两种，聚乙二醇干扰素单药治疗结束治疗24周后e抗原转换率差别？</h3><br>
  <p基线乙肝病毒（HBV DNA）水平较低(小于等于9.81 log 拷贝/mL)的患者相比DNA较高（大于9.81 log 拷贝/mL）的患者转换率要略高（35% VS 25%），但是原论文中p值计算(这块注释我来做)显示这个差异在统计学上可信度不高，也就是本研究的原始数据不能够充分证明35%、25%这两个数值，所以这两个数字的参考价值有限。</p>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-4b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-4b.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 结束治疗24周e抗原应答差别
card_content:
  e抗原阳性慢乙肝患者中<br>
  ALT基线水平较小<br>
  ALT基线水平较大

content:
  <h3>e抗原阳性慢乙肝患者治疗前谷丙转氨酶小于2倍ULN，2-5倍ULN、大于5倍ULN这三种，聚乙二醇干扰素单药治疗结束治疗24周后e抗原转换率差别？
  </h3><br>
  <p>基线谷丙转氨酶（ALT）大于5被正常值上限（ULN）的患者，相比ALT其他基线水平的患者，转换率更高（39%）。 但是原论文中p值计算显示这个差异在统计学上可信度不高，也就是本研究的原始数据不能够充分证明39%这数值，所以这个数字的参考价值有限。
  </p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-4c-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-4c.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 停药一年后DNA与ALT水平
card_content:
  e抗原阳性慢乙肝患者中<br>
  e抗原持续血清学转换的<br>
  e抗原晚应答的<br>
  e抗原未应答的

content:
  <h3>e抗原阳性慢乙肝患者中，e抗原治疗结束后持续血清学转换的、晚应答的、没应答的患者在治疗结束1年后DNA和谷丙转氨酶水平差异
  </h3>
  <br>
  <h4>DNA</h4>
  <p> 持续e抗原血清学转换定义：治疗结束时到治疗结束后1年中e抗原一直处于血清学转换状态。<br><br>
  e抗原晚应答是指在治疗结束时还未发生e抗原血清学转换而是在随后的随访过程中出现了转换。<br><br>
  持续e抗原血清学转换的患者，停药一年后，79%的患者DNA水平降到100,000拷贝/mL以下， 69%的患者降低到10,000拷贝/mL以下，38%患者降到400拷贝/mL以下。<br><br>
  e抗原晚应答的患者，停药一年后，77%的患者降到100,000拷贝/mL以下， 46%的患者DNA降低到10,000拷贝/mL以下，23%患者降到400拷贝/mL以下。<br><br>
  从头至尾都没有发生e抗原血清学转换的患者，停药一年后，99%的人DNA都仍然在100,000拷贝/mL </p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-5-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-5.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>谷丙转氨酶</h4>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-6-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-6.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 停药后应答差异
card_content:
  e抗原阴性慢乙肝患者中<br>
  接受PEG干扰素治疗<br>
  PEG干扰素拉米夫定联合<br>
  拉米夫定単药治疗

content:
  <h3> e抗原阴性慢乙肝患者中，聚乙二醇干扰素单药治疗的、聚乙二醇干扰素加拉米夫定联合用药的、拉米夫定単药治疗的，停药后应答差异？ </h3><br>
  <h4>停药半年后的联合应答差异</h4>
  对e抗原阴性乙肝患者，联合应答被定义为谷丙转氨酶恢复正常且HBV DNA被抑制（DNA降到20,000拷贝/mL以下）<br><br>
  使用聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的e抗原阴性慢乙肝患者，治疗结束六个月后联合应答率明显比单用拉米夫定要高（45% VS 31%）。聚乙二醇干扰素加拉米夫定联用与单用聚乙二醇干扰素治疗应答效果差不多，差异不大。（联合时联合应答几率：41%）<br><br>
  无论是单用聚乙二醇干扰素还是干扰素联合拉米夫定治疗，治疗结束六个月后病毒水平达到10,000拷贝/mL以下的患者比例相似（前者50%，后者42%），但是比起单用拉米夫定要高许多（27%）。<br><br>
  经统计计算，这些数据都可信。</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-7-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-7.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4> 停药后病毒应答差异</h4>
  <p>这里病毒应答指DNA被抑制到10,000拷贝/mL，将停药半年和停药一年做个比较</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 结束治疗24周联合应答差异
card_content:
  e抗原阴性慢乙肝患者中<br>
  感染病毒基因型B型<br>
  感染病毒基因型C型

content:
  <h3> e抗原阴性慢乙肝患者感染病毒B型或C型这两种，聚乙二醇干扰素単药结束治疗24周后联合应答差别？</h3><br>
  <p>联合应答被定义为谷丙转氨酶恢复正常且HBV DNA被抑制（DNA降到20,000拷贝/mL以下）<br><br>
  感染病毒基因型为B型、C型的患者在结束治疗后24周时，获得联合应答的人数占比差不多（分别是43%，49%）。</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-8a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-8a.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 结束治疗24周联合应答差别
card_content:
  e抗原阴性慢乙肝患者中<br>
  DNA基线水平较小<br>
  DNA基线水平较大

content:
  <h3> e抗原阴性慢乙肝患者治疗前病毒小于6.99log拷贝/mL或者大于6.99log拷贝/mL这两种，聚乙二醇干扰素単药结束治疗24周后联合应答率差别？</h3>

  <br>
  <p>联合应答被定义为谷丙转氨酶恢复正常且HBV DNA被抑制（DNA降到20,000拷贝/mL以下）<br><br>
  基线乙肝病毒（HBV DNA）水平较低(小于等于6.99 log 拷贝/mL)的患者与DNA较高（大于6.99 log 拷贝/mL）的患者或的联合应答比率差不多（47% VS 44%）。</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-8b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-8b.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 结束治疗24周联合应答差别
card_content:
  e抗原阴性慢乙肝患者中<br>
  ALT基线水平较小<br>
  ALT基线水平较大

content:
  <h3>e抗原阳性慢乙肝患者治疗前谷丙转氨酶小于2倍ULN，2-5倍ULN、大于5倍ULN这三种，聚乙二醇干扰素単药结束治疗24周后联合应答率差别？
  </h3><br>
  <p>
  联合应答被定义为谷丙转氨酶恢复正常且HBV DNA被抑制（DNA降到20,000拷贝/mL以下）<br><br>
  基线谷丙转氨酶（ALT）大于5被正常值上限（ULN）的患者，相比ALT其他基线水平的患者，联合应答率更高（71%比40%,43%）。</p>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-8c-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/9-8c_1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 总体疗效
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3>该研究所有患者总体疗效如何？</h3>
  <br>
  114位患者治疗结束6个月以后，37.6%的人获得e抗原血清学转换。<br><br>

  所有患者中，有27%的人在12周时候表面抗原下降到1500 IU/mL以下，24周的时候，则有40%的表面抗原水平下降到1500 IU/mL以下。


shorttitle: 治疗期间表面抗原下降差异
card_content:
  治疗结束6个月后<br>
  发生e抗原血清学转换<br>
  未发生e抗原转换的

content:
  <h3>治疗结束6个月后，发生e抗原血清学转换与未发生e抗原转换的，谁治疗期间表面抗原下降得更多？</h3><br>
  发生血清学转换的病人当中，表面抗原从基线下降程度相比没有转换的患者更加明显。前者在48周的时候下降了1.34个log10 IU/mL，后者只有0.61个log10 IU/mL。


shorttitle: 谁停药后各项指标应答最好？
card_content:
  12周、24周时表面抗原<br>
  <1500IU/mL<br>
  1501-20,000IU/mL<br>
  >20,000IU/mL

content:
  <h3>治疗开始后12周、24周时表面抗原小于1500IU/mL或1501-20,000IU/mL还是大于20,000IU/mL之间，谁停药后各项指标应答最好</h3>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/10-%E8%A1%A85.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/10-%E8%A1%A85%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p class="highlight"> 数据统计显示，12周、24周表面抗原下降到1500IU/mL以下和最终高应答率有很大关系。<br><br>
  本研究中，在12周或者24周表面抗原水平仍大于20,000IU/mL的患者最终都没有获得持续应答.</p>


shorttitle: 基线水平和治疗结果如何？
card_content: 该研究总体人群
content:
  <h3>研究中总体人群的基线水平、整体疗效如何？</h3>
  <br>
  <h4>所有患者在入组研究之前的基本情况如何？</h4>
  <p>下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。<br><br>

  患者所感染的乙肝病毒的基因型大部分是B型（占总人数32.6%）或者C型（占总人数58.4%）。<br>
  一半人接受干扰素单药治疗，一半人联合干扰素和核苷类进行治疗。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>整体疗效</h4>
  <p>399位所有被研究分析的患者中，
  <ul>
  <li>34%的人治疗结束6个月后测得e抗原（HBeAg）血清学转换；</li>
  <li>治疗后6个月e抗原血清学转换率：HBV基因型为B的患者是34%（同上面总体水平），C型也是34%；</li>
  <li>28%的人乙肝病毒（HBV） DNA治疗结束6个月后被检测小于等于2,000拷贝/mL；</li>
  <li>4%的患者治疗结束6个月后测得表面抗原（HBsAg）被清除。</li></ul></p>


shorttitle: 基线和治疗期间几项指标差别
card_content:
  治疗结束6个月后<br>
  e抗原发生血清学转换的<br>
  e抗原未出现血清学转换的

content:
  <h3>治疗结束6个月后e抗原血清学转换和没有发生转换的患者，他们基线及治疗期间几项指标水平的差异</h3>
  <br>
  本文把治疗结束6个月后e抗原（HBeAg）发生血清学转换定义成获得应答。
  <h4>e抗原血清学转换与未转换 ，基线时表面抗原（HBsAg）有差异</h4>
  <p>
  治疗结束后获得应答的患者表面抗原的基线定量检测水平，比起那些没有获得应答的患者的要低。（3.97 log10 IU/mL 比 4.21 log10IU/mL,，相当于9332IU/mL 比 16218IU/mL）。</p>

  <h4>e抗原血清学转换与未转换，治疗期间表面抗原下降程度的不同</h4>
  <p>
  在治疗结束后6个月发生e抗原（HBeAg）血清学转换的患者表面抗原（HBsAg）的下降程度在治疗开始后12周、24周、24周、48周和治疗结束6个月（也就是72周）要比没有发生过e抗原血清学转换的患者大。（图2a）</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-2a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-2a.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>e抗原血清学转换与未转换，HBV DNA下降程度的不同</h4>
  <p>
  无论聚乙二醇干扰素alfa-2a単药还是联合用药，在治疗结束后6周发生e抗原血清学转换的患者，其体内病毒DNA的下降在治疗开始后12周、24周、48周和治疗结束6个月（也就是72周）要比没有发生过e抗原血清学转换的人程度要大。（图2b）</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-2b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-2b_1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p> 然而，接受联合用药的组别中，患者的这种DNA下降的差异只有在72周（治疗结束后半年）的时候显现。（图2c）</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-2c-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-2c.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 指标变化差异
card_content:
  PEG干扰素単药治疗<br>
  干扰素和拉米夫定联合治疗

content:
  <h3>PEG干扰素单药治疗、PEG干扰素和拉米夫定联合用药，指标变化差异</h3><br>
  <h4>接受聚乙二醇干扰素単药治疗与接受聚乙二醇干扰素+拉米夫定联合治疗的患者表面抗原和DNA水平在治疗期间变化差异</h4>
  <p>本研究中，无论是接受聚乙二醇干扰素alfa-2a与拉米夫定联合治疗还是聚乙二醇干扰素alfa-2a单用的，基线（即治疗开始）表面抗原（HBsAg）都是相似的。
  <br><br>
  两组接受不同治疗方案患者在治疗期间表面抗原（HBsAg）水平下降情况：（图3a）</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-3a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-3a.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


  两组接受不同治疗方案患者在治疗期间乙肝病毒（HBV）DNA水平下降情况：（图3b）

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-3b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-3b.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 谁将来的e抗原转换率最高？
card_content:
  治疗开始后12周或24周<br>
  表面抗原水平小于1500IU/mL<br>
  1500-20,000IU/mL之间的<br>
  表面抗原大于20,000IU/mL的

content:
  <h3>通过聚乙二醇干扰素alfa-2a+拉米夫定治疗，治疗开始后12周、24周表面抗原水平低、中、高患者，对应的治疗结束后6个月时的e抗原转换率</h3>
  <br>
  <p>定量检测表面抗原（HBsAg）水平时候，1500IU/mL和20,000IU/mL是一个很重要的cut-off值。<br><br>

  在治疗开始后12周，有22.6%的患者的表面抗原的水平达到1,500IU/mL以下，而到了第24周， 有34.1%的患者的表面抗原的水平降低到这个水平。这些患者在日后的e抗原血清学转换率要比其他人（HBsAg在这两个时间点值大于1,500IU/mL的患者）明显更高。
  <br><br>
  另外，大概有一半的患者的表面抗原的水平在12周达到1,500到20,000IU/mL之间。这部分患者的治疗后6个月e抗原血清学转换率是32.3%，如果是24周的时候表面抗原达到这个数值，日后e抗原血清学转换率是26.1%。（如图4a-4b）</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-4a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-4a.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-4b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/11-4b.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 治疗前的各项指标情况
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3>
  该研究所有患者治疗前的各项指标情况如何？</h3><br>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul><li>表面抗原（HBsAg）入组前至少阳性保持6个月；</li>
  <li>入组前8周以内有两次检测出来e抗原阳性；</li>
  <li>血清谷丙转氨酶（ALT）处于2到10倍的正常值上限（ULN）；</li>
  <li>乙肝病毒（HBV）DNA水平大于1.0*10^5拷贝/mL。</li></ul>
  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <li>在入组前6个月内接受过抗病毒治疗；</li>
  <li>合并感染丙型肝炎（HCV）、丁肝（HDV）、HIV；</li>
  <li>曾经有过白细胞减少症（白细胞个数小于等于3,000/mm3, 嗜中性白细胞个数小于等于1,800/mm3）或者血小板减少症（小于等于100,000/mm3）；</li>
  <li>有失代偿肝脏疾病。</li></ul>


  <h4>基线水平</h4>
  <p>下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。
  <br><br>
  研究中的239名患者，70人（29%）有进展期纤维化，24人（10%）是肝硬化患者。这么多患者中，病毒基因型A型的患者中进展期纤维化的比其他基因型更多（49%）。<br><br>
  基线水平：</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/12-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/12-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


  <h4>聚乙二醇干扰素alfa-2b对于本研究的患者是否安全？</h4>
  <p>本实验中大部分不良反应在有进展期纤维化的患者中和没有进展期纤维化的患者中出现次数差不多（表2）。只有少数的不良反应，比如乏力、厌食和血小板减少症更多出现在那些有进展期纤维化的患者中，血小板减少症并没有导致更多的出血问题。不良反应在肝硬化的患者中也稍多一些。</p>

  <p class="highlight">
  进展期纤维化患者中，需要减少剂量的人有34%；没有进展期纤维化患者中，需要减少剂量的人类似，也是33%。早期停药的的人分别占两组人群中也相似（分别是11%和8%）<br><br>
  严重不良反应出现比率两组人中都只有5%左右；进展性纤维化的患者减少药物剂量更多是因为血小板减少。<br><br>
  肝硬化的人群中剂量减小的需求比没有发生肝硬化的患者要大（63% vs 30%）,停药的需求也更大（21%，没有发生肝硬化停药需求只有8%）。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/12-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/12-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">


  </a>
  </div>


shorttitle: 谁的应答效果好
card_content:
  接受聚乙二醇干扰素治疗的<br>
  进展期纤维化患者<br>
  非进展期纤维化患者

content:
  <h3>接受聚乙二醇干扰素alfa-2b干扰素治疗的e抗原阳性慢乙肝患者中，伴有进展期纤维化的和不伴有进展期纤维化的，谁的应答效果更好？</h3><br>
  <p>进展期肝纤维化，即Ishak纤维化评分是4-6分。</p>

  表3展示了有进展期纤维化和没有进展期纤维化两组人各自的应答情况。
  <p class="highlight">病毒学应答（78周时e抗原血清学转换且病毒水平小于10,000拷贝/mL）在进展期纤维化一组中比率更高（25% vs 12%），组织学改善也是前者更高。<br><br>
  HBsAg血清学转换，经统计学（变量分析计算后）发现两组差异不大。<br><br>
  炎症改善两组几率差不多，DNA最后小于400拷贝/mL的几率两者也是差不多。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/12-%E8%A1%A83.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/22/12-%E8%A1%A83%E5%B0%8F.jpg" alt="">

  <h4>逻辑回归分析预测应答的因子</h4>
  <p>虽然上述数据告诉我们进展期纤维化和非进展期纤维化两部分患者在病毒学应答率上的数据有差异，但是还不足以严格证明如果获得进展期纤维化，就能够预测未来会发生病毒学应答。
  经过统计分析（多变量逻辑回归）计算发现：其实，
  </p>
  <p class="highlight">
  是否是进展期纤维化不会改变获得病毒学应答的可能性。进展期纤维化的患者看似比没有发生进展期纤维化的患者具有更高的应答率（25% vs 12%）可能是因为在进展期纤维化的患者中，普遍更多的是基因型为A型的患者（而许多研究都证实A型患者接受聚乙二醇干扰素治疗相对应答情况要好于被其它基因型病毒感染的患者）。</p>


shorttitle: 谁的应答效果好
card_content:
  接受聚乙二醇干扰素治疗的<br>
  肝硬化e抗原阳性乙肝患者<br>
  非肝硬化e抗原阳性患者

content:
  <h3>接受聚乙二醇干扰素alfa-2b干扰素治疗的e抗原阳性慢乙肝患者中，伴有肝硬化和没有肝硬化的，谁的应答效果更好？</h3><br><p>
  肝硬化患者78周时病毒学应答，比非肝硬化组要高（35% vs 14%）。<br><br>
  表面抗原（HBsAg）血清学转化率也是肝硬化组要略高于非肝硬化组（13% vs 5%）。</p>


shorttitle: 谁的应答效果好
card_content:
  病毒A型乙肝患者<br>
  病毒B型乙肝患者<br>
  病毒C型乙肝患者<br>
  病毒D型乙肝患者

content:
  <h3>病毒基因型不同的患者在本研究中的应答效果？</h3><br>
  <p>病毒基因型在随访结束时影响了治疗效果。病毒学应答比率：在A、B型患者中最高（分别是30%与26%）；C、D型很低（分别3%与6%）。<br><br>
  如果将有进展期纤维化的患者按照基因型分类。类似的，病毒学应答比率：在A、B型进展期纤维化患者中最高（33%左右），C、D型进展期纤维化患者中很低（8%左右）。<br><br>
  如果将A型人群分为有进展期纤维和没有进展期纤维化，病毒应答比率差不多（33%和27%）。</p>
  <h4>逻辑回归分析预测应答的因子</h4>
  <p>经过多变量分析，HBV基因型和高炎症评分是能够预测78周病毒学应答率的独立因子。</p>
  <p class="highlight">基因型被认为是最强的预测应答的因子：A型患者应答率最高，比C和D都要高；基因B型感染的患者同样获得应答的比率比起C型和D型要更高。</p>


shorttitle: 治疗开始时各项指标水平如何
card_content: 该研究总体人群
content:
  <h3> 研究中总体人群的基线水平如何？</h3>
  <br>
  <h4>基线水平</h4>
  <p>下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。<br><br>

  治疗开始前，这些患者平均的表面抗原（HBsAg）水平是2,500IU/mL。63.2%患者的表面抗原一开始是在1,000到10,000IU/mL之间。表1中显示了患者的基线情况。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>该研究的患者治疗开始前，DNA高的患者表面抗原水平也高，反之亦然。<br><br>
  本研究男性患者和女性患者的表面抗原初始水平相似。<br><br>
  在不同感染病毒基因型的患者中表面抗原的水平不一样，见图3，可见基因型A型患者的基线初始表面抗原（HBsAg）水平是最高的，有4.11 log 10 IU/mL（相当于13,000IU/mL左右），D型的平均HBsAg水平只有3.85 log10 IU/mL（相当于7000IU/mL左右）。</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 表面抗原和乙肝病毒下降情况
card_content:
  聚乙二醇干扰素单药<br>
  干扰素拉米夫定联合用药<br>
  单用拉米夫定治疗

content:
  <h3>聚乙二醇干扰素单药治疗、聚乙二醇干扰素和拉米夫定联合用药、拉米夫定单药治疗e抗原阴性慢乙肝时，表面抗原、病毒下降情况</h3><br>
  <h4> 有聚乙二醇干扰素参与的治疗组患者的表面抗原（HBsAg）治疗期间下降程度会比拉米夫定要更大。</h4>
  <p>通过聚乙二醇干扰素治疗的患者，从治疗开始到治疗结束48周表面抗原（HBsAg）的下降程度接受拉米夫定治疗的患者30倍左右。前者下降了0.67到0.71个log10 拷贝/mL，后者只下降0.02个log10 拷贝/mL。见下图：</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>三组接受不同治疗方案的患者病毒DNA变化差异</h4>
  <p>下面这张三张图（图5a-图5c）还给出了从治疗开始到治疗结束后这72周（一年半）时间里面接受不同治疗方案的患者的表面抗原和乙肝病毒的下降情况。第一个是接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的患者的数据。</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-5a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-5a.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  下面这张是接受聚乙二醇干扰素alfa-2a和拉米夫定联合用药治疗的患者的数据。
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-5b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-5b.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  下面这张是接受拉米夫定単药治疗的患者的数据。
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-5c-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-5c.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  乙肝病毒DNA下降的程度在三组治疗方案的人群中治疗期间都很大，但是治疗结束后都有反弹出现。


shorttitle: 治疗期间HBsAg下降程度差异
card_content:
  治疗结束6个月后<br>
  获得病毒学应答的患者<br>
  病毒学未应答的患者

content:
  <h3>治疗结束6个月后发生病毒学应答的患者和未获得病毒学应答的患者，之前在治疗期间表面抗原下降程度有什么不同？
  </h3><br>
  <p>这里的病毒学应答定义为HBV DNA下降到400拷贝/mL以下。<br><br>
  总体来说，治疗结束后6个月发生病毒学应答的患者中，表面抗原在治疗期间下降程度会更加大。
  </p>
  <p class="highlight">
  但是在仅用拉米夫定治疗的患者中，即使治疗结束6个月发生了病毒学应答，在治疗期间它的表面抗原下降程度不大。（图6）</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-6-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-6.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 谁治疗结束6个月后应答最好
content:
  <h3>治疗结束时，表面抗原水平不同的患者，谁在治疗结束6个月后疗效最好</h3><br>
  <h4>治疗结束后随访6个月期间谁最容易DNA降到400拷贝/mL以下、ALT降到30U/L以下？</h4>
  <p>该研究学者分别仔细观察了三种不同治疗方案人群中，在治疗结束时表面抗原（HBsAg）水平和治疗结束6个月的病毒学、生化学应答情况的关系。发现在治疗结束时（48周）的HBsAg水平和治疗结束6个月后病毒学应答（即DNA方面）有着很大的关系，尤其是对于含有干扰素的治疗的人群。<br><br>

  相反HBsAg水平和谷丙转氨酶（ALT）的预后关联性不大。具体如下图：<br><br>

  首先是治疗结束时各治疗组别患者表面抗原水平分布图：</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-7-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-7.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  其次是各治疗组别的患者48周治疗结束时表面抗原（HBsAg）水平和治疗结束6个月后病毒学应答、生化学应答的关系：

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-8a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-8a.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-8b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-8b.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-8c-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-8c.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p接受聚乙二醇干扰素単药治疗的患者中，48周治疗结束时表面抗原小于10IU/mL的人在治疗结束6个月后病毒学应答几率很高（88%）。<br><br>
  通过干扰素和拉米夫定联合用药治疗的患者中， 48周治疗结束时表面抗原小于10IU/mL人在治疗结束6个月后病毒学应答几率同样也很高（73%）。</p>

  <h4>治疗结束后随访3年期间谁最容易表面抗原清除</h4>
  <p>治疗结束时的表面抗原的水平达到10IU/mL以下的患者中，有超过一半（52%）结束治疗后的3年中表面抗原（HBsAg）发生了清除。相反，当年在治疗结束时的表面抗原的水平超过10IU/mL的患者中，仅有2.3%的患者结束治疗后的3年中表面抗原发生了清除。<br><br>
  此外，有许多患者治疗结束时表面抗原的水平可能没有到10IU/mL以下，但还有另一条实验结果：治疗期间表面抗原（HBsAg）下降程度也和治疗结束后表面抗原的清除几率有很大关系。下降程度超过1.1个log10 IU/mL的患者将来发生表面抗原清除的几率更大。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/13-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>经统计处理，什么指标最能够预示治疗结束后3年里表面抗原的清除以及DNA降到400拷贝/mL以下？</h4>
  <p class="highlight">经过多变量分析统计（逻辑回归分析）处理，本文发现，其实治疗期间表面抗原（HBsAg）的下降程度是唯一和3年随访表面抗原发生清除几率有关的因素。其他诸如基线各种指标的水平、是选用干扰素単药还是干扰素与拉米夫定联用与随访3年的表面抗原清除没有关系。</p>
  <p>治疗结束时，即第48周时，表面抗原（HBsAg）绝对数值小于380IU/mL的患者或者治疗期间（这里指0到48周）表面抗原下降的程度大于1.87个log10 IU/mL的患者最容易在治疗结束后3年中获得表面抗原清除。<br><br>

  表3中NPV表示不会发生应答的几率，PPV表示会发生应答的几率。这里的应答包括治疗结束后3年HBV DNA下降到400拷贝/mL以及表面抗原清除。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032111%E8%A1%A83.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032111%E8%A1%A83.png" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>表3还告诉我们，下面两个因素如果满足，那么治疗结束后3年内发生DNA下降到400拷贝/mL以下的几率是很高的：</p>
  <p class="highlight">治疗结束时，48周表面抗原（HBsAg）值小于19IU/mL；<br><br>
  治疗期间表面抗原下降程度大于0.46 log10 IU/mL（即治疗开始之前的表面抗原数值比上治疗结束时的表面抗原数值大于2.88）。</p>

card_content:
  治疗结束时，表面抗原水平<br>
  小于等于10IU/mL<br>
  10.1-100IU/mL<br>
  100.1-1000IU/mL<br>
  1000.1-5000IU/mL<br>
  大于5000IU/mL


shorttitle: 被招募实验前都符合的条件
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3>
  该研究所有患者治疗前的各项指标情况如何？</h3><br>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul>
  <li>e抗原（HBeAg）阴性至少六个月；</li>
  <li>e抗体（HBeAb）和表面抗原（HBsAg）至少阳性六个月；</li>
  <li>乙肝病毒（DNA）水平至少100,000拷贝/mL</li>
  <li>谷丙转氨酶（ALT）在1倍正常值上限（ULN）和10被正常值上限之间；</li>
  <li>在过去24个月内肝脏活检证实有肝炎。</li></ul>
  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <ul><li>患有失代偿肝硬化；</li>
  <li>曾经有过严重的精神和内科疾病；</li>
  <li>一开始中性粒细胞数小于1500/mm3;</li>
  <li>血小板数量小于90,000/mm3;</li>
  <li>血清肌酐为正常值上限的至少1.5倍以上；</li>
  <li>入组前一年内有过过度饮酒或者滥用药物的经历；</li>
  <li>在最近的6个月内接受过抗（乙肝）病毒治疗；</li>
  <li>合并丙型肝炎（HCV）、丁肝或者HIV。</li></ul>


shorttitle: 哪种治疗效果最好
card_content:
  聚乙二醇干扰素単药<br>
  PEG干扰素与拉米夫定联合<br>
  拉米夫定単药治疗

content:
  <h3>
  聚乙二醇干扰素单药治疗、聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合治疗、拉米夫定単药治疗，接受哪种治疗方案的患者治疗结束后24周时应答效果更好？不良反应有哪些？有没有YMDD变异？</h3><br>

  <h4>基线水平</h4>
  <p>下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。</p>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>生化学应答如何？</h4>
  <ul>
  <li>治疗48周结束时，拉米夫定组（患者的）谷丙转氨酶（ALT）恢复正常的比率比干扰素组、干扰素+拉米夫定联合组高（本研究后面的数据显示这只是暂时的）；</li>
  <li>治疗结束后24周时，干扰素组、干扰素+拉米夫定联合组谷丙转氨酶（ALT）恢复正常的比率明显比拉米夫定组高；</li>
  <li>在治疗期间，干扰素组、干扰素+拉米夫定联合组谷丙转氨酶（ALT）出现升高（到10个正常值以上，或者300IU/L以上）的几率明显多于拉米夫定组；</li>
  <li>治疗结束后24周随访期间，拉米夫定组谷丙转氨酶（ALT）出现升高（到10个正常值以上，或者300IU/L以上）的几率明显多于干扰素组、干扰素+拉米夫定联合组；</li>
  <li>ALT恢复正常和在治疗期间ALT上升有很大关联。</li></ul>

  下面有ALT的具体变化趋势（图 1）：
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <br>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-2-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-2.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  图2a是治疗结束24周时的生化学应答率（三组不同治疗方案患者比较）。<br><br>

  <h4>病毒学应答如何？</h4>
  <ul>
  <li>在治疗结束时，乙肝病毒（HBV）DNA在20,000拷贝/mL以内患者的比例在干扰素+拉米夫定联合组中最高；</li>
  <li>在治疗结束24周时，乙肝病毒（HBV）DNA在20,000拷贝/mL以内患者的比例在干扰素组和干扰素+拉米夫定联合组差不多（43%、44%），都要比拉米夫定组高（29%）；</li>
  <li>另外，关于病毒学应答的次要标准之一：HBV下降到400拷贝/mL以下：</li>
  <li>在治疗结束24周时，乙肝病毒（HBV）DNA在400拷贝/mL以内患者的比例在干扰素和干扰素+拉米夫定联合组是19%、20%，拉米夫定组只有7%；</li>
  <li>48周以后，DNA下降程度最大的是干扰素+拉米夫定联用组，干扰素単药组和拉米夫定単药组差不多。
  </li></ul>

  以下是患者病毒水平随访记录表格：（表2a和表2b）。
  <br>
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A82A.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A82A%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <br>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A82B.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A82B%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  图2b是治疗结束24周时，乙肝病毒（HBV）DNA在20,000拷贝/mL以内患者的比例。<br>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  图3是病毒的具体变化趋势：
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


  <h4>表面抗原（HBsAg）应答如何？</h4>
  <ul>
  <li>治疗结束后24周时，在干扰素组的7名患者获得了表面抗原（HBsAg）清除（5名亚洲人，2名白种人），在干扰素+拉米夫定联合组有5名患者获得了表面抗原清除（4名亚洲人，1名白种人）。</li>
  <li>同样时间获得表面抗原（HBsAg）血清学转换（定义为表面抗原清除同时出现表面抗体HBsAb）的有干扰素组5人，干扰素+拉米夫定联合组3人。</li>
  <li>治疗结束后24周时表面抗原的清除或者血清学转换在拉米夫定患者中没有被发现。</li></ul>
  <p class="highlight">表面抗原的（HBsAg）应答率在含有干扰素的治疗组中与拉米夫定（単药）组的差距很大。</p>

  <h4>会不会发生YMDD变异？</h4>
  <p>结束治疗时，YMDD变异发生率在拉米夫定组里面是18%，在干扰素+拉米夫定联合组173名患者中，只有1位患者发生YMDD变异。</p>

  <h4>不良反应</h4>
  见表3a和表3b：

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A83A.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A83A%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <br>
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A83B.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/14-%E8%A1%A83B%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 各自的组织学应答如何？
card_content:
  治疗结束24周后<br>
  谷丙转氨酶恢复正常的<br>
  谷丙转氨酶未恢复正常的

content:
  <h3>治疗结束24周以后，谷丙转氨酶恢复正常的患者和没有恢复正常的患者相比，谁的组织学应答会更好？</h3><br>
  不考虑治疗方案的因素，按照生化学应答将患者分成两类，来观察各自组织学应答的情况会发现：发生了生化学应答（ALT恢复正常）的患者中有52%的同样获得了组织学应答，而没有发生生化学应答（ALT恢复正常）的患者中这个比例只有29%。


shorttitle: 各自的组织学应答如何？
card_content:
  治疗结束24周后
  DNA降到20,000以下的
  DNA未降到20,000以下

content:
  <h3>治疗结束24周以后， 发生病毒学应答（DNA降到20,000拷贝/mL以下）的和没有发生病毒学应答的患者，谁的组织学应答会更好？</h3><br>
  不考虑治疗方案， 按照病毒学应答将患者分成两类，来观察各自组织学应答的情况会发现：发生了病毒学应答的患者中有56%的同样获得了组织学应答，而没有发生病毒学应答的患者中这个比例只有32%。


shorttitle: 基线水平和治疗结果如何？
card_content: 该研究总体人群
content:
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul>
  <li>年龄：成年</li>
  <li>表面抗原（HBsAg）阳性至少六个月</li>
  <li>e抗原（HBeAg）阴性</li>
  <li>e抗体（HBeAb）阳性</li>
  <li>谷丙转氨酶（ALT）在1倍正常值上限（ULN）和10被正常值上限之间</li>
  <li>乙肝病毒（HBV DNA）水平大于100,000拷贝/ml</li></ul>

  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <li>以前（指入组前5个月内）接受过抗病毒治疗</li>
  <li>合并丙肝（HCV）、丁肝、HIV或者失代偿肝病</li></ul>

  <h4>基线水平</h4>
  下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/15-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/15-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  几个要点：（也可以见下表）
  <ol>
  <li>关于人种：本研究所涉及的这个III期临床试验中，大部分（61%）是亚洲人，而PARC临床试验和PegBeLiver临床试验中大部分（95%）患者为白种人；</li>
  <li>关于感染的乙肝病毒的基因型：III期临床试验中大多数是B、C型（中国人最多的是什么型？）患者，PARC临床试验和PegBeLiver临床试验中大部分是D型；</li>
  <li>关于基线的表面抗原（HBsAg）水平：PARC临床试验和PegBeLiver临床试验中患者的表面抗原水平要比III期临床试验高一点；</li>
  <li>关于乙肝病毒（HBV）DNA基线水平：与上面表面抗原相反，III期临床实验中患者的DNA水平要比PARC临床试验和PegBeLiver临床试验高一点；</li>
  <li>平均年龄、性别分布、血清谷丙转氨酶（ALT）基线水平、肝硬化患者占比在三组人群中差不多。</li></ol>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032105%E8%A1%A84.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/2013032105%E8%A1%A84.png" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>整体疗效</h4>
  <p>因为几个研究的患者基线水平都不一样，也就是说人群都有不同的特征，所以最后的持续应答率（SR率）也不一样。<br>
  以下是三个临床试验中分别对应的的患者在治疗结束后24周获得SR的比例：</p>

  <table border="1" width="100%" cellspacing="0" cellpadding="2">
  <tbody>
  <tr>
  <td valign="top"><br/></td>
  <td valign="top"><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: 'Heiti SC Light';">聚乙二醇干扰素</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: Helvetica;">alfa-2a</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: 'Heiti SC Light';">的</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: Helvetica;">III</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: 'Heiti SC Light';">期临床实验</span><br/></td>
  <td valign="top"><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: Helvetica;">PARC</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: 'Heiti SC Light';">临床实验</span><br/></td>
  <td valign="top"><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: Helvetica;">PegBeliver</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: 'Heiti SC Light';">临床实验（疗程</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: Helvetica;">48</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: 'Heiti SC Light';">周）</span><br/></td>
  <td valign="top"><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: Helvetica;">PegBeliver</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: 'Heiti SC Light';">临床实验（疗程</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: Helvetica;">96</span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: 'Heiti SC Light';">周）</span><br/></td>
  </tr>
  <tr>
  <td valign="top"><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: Helvetica;"><b>SR</b></span><span style="letter-spacing: 0px; font-size: 12px; font-family: 'Heiti SC Light';"><b>率</b></span><br/></td>
  <td valign="top"><span style="font-family: Helvetica; font-size: 12px;">38%</span><br/></td>
  <td valign="top"><span style="font-family: Helvetica; font-size: 12px;">25%</span><br/></td>
  <td valign="top"><span style="font-family: Helvetica; font-size: 12px;">27%</span><br/></td>
  <td valign="top"><span style="font-family: Helvetica; font-size: 12px;">41%</span><br/></td>
  </tr>
  </tbody>
  </table>


shorttitle: 治疗期间指标变化区别
card_content:
  治疗结束时获得持久应答<br>
  没有持久应答的患者

content:
  <h4>
  获得持续应答者与未应答者治疗期间表面抗原下降情况比较</h4>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/15-3-1_1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/15-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>
  获得持续应答者与未应答者治疗期间病毒DNA下降情况比较</h4>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/15-4.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/15-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 都有些什么特征
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul><li>表面抗原（HBsAg）持续阳性达6个月以上；</li>
  <li>ALT水平大于40U/L（或者1倍正常值上限）；</li>
  <li>乙肝病毒（HBV）DNA大于2,000IU/mL。</li></ul>
  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <ul>
  <li>合并丙型肝炎（HBV）、丁型肝炎（HDV）或者感染HIV；</li>
  <li>有酒精肝病；</li>
  <li>有自免肝；</li>
  <li>正在服用带有肝毒性的药物或者中草药；</li>
  <li>有放射学证据证明有肝硬化或者肝细胞癌（比如腹部超声、CT扫描、核磁共振等）</li></ul>
  <h4>基线水平</h4>
  <p>下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。<br><br>

  本研究的患者大多数是男性患者（占总体73%）、e抗原（HBeAg）阴性患者（占总体58.3%）。</p>
  <p class="highlight">总共有67人（占总体58.3%）患有活动性乙肝。</p>
  <p>基因型方面，研究中乙肝病毒基因型A型的患者占总体只有3.5%，B型最多是64.3%，C型32.2%，D型和A型一样也是3.5%。 e抗原阴性慢乙肝当中有四分之三的患者病毒基因型为B型，e抗原阳性慢乙肝当中有45%的患者病毒基因型为C型。<br><br>
  年龄方面，研究中的e抗原阴性乙肝患者普遍都年龄比e抗原阳性的患者要大。<br><br>
  e抗原阴性乙肝患者的基线DNA、基线表面抗原（HBsAg）、基线IP-10水平明显比e抗原阳性的患者的要低。</p>



  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/16-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/16-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>本研究哪些患者基本核心启动子（BCP）、前C基因发生变异？</h4>
  <p class="highlight">34.2%的患者有乙肝病毒基本核心启动子（BCP）变异，47.8%的患者有乙肝病毒前C基因变异。</p>
  <p>e抗原阳性和阴性的患者BCP变异者比例差不多，但是前C基因变异者大多数出现在e抗原阴性患者身上。<br><br>
  乙肝病毒基因型为C型的患者BCP变异者人数占比相比其他基因型（A、B、D）患者更高；乙肝病毒基因型为C型的患者其病毒前C基因变异者比其他基因型患者更高。
  </p>


shorttitle: 四个位点什么基因型最多？
card_content:
  乙肝患者人体白介素28B上<br>
  rs8105790<br>
  rs12979860<br>
  rs8099917<br>
  rs10853728

content:
  <h3> 乙肝患者人体白介素28B上 rs8105790、 rs12979860、 rs8099917和rs10853728四个位点什么基因型最多？</h3><br>
  白介素28B的SNPs在所有患者中的分布如图1所示：<br><br>
  人体白介素28B 基因型rs8105790 TT, rs12979860 CC, rs8099917 TT和rs10853728 CC的占本研究总体人群比例分别是88.3%，87.4%，88.4%和70.9%。（图1）

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/16-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/16-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  乙肝病毒不同基因型的患者中，白介素28B基因型分布和上面一样。


shorttitle: 谁更容易患活动性肝炎
card_content:
  e抗原阳性慢乙肝患者<br>
  治疗前DNA与ALT载量高<br>
  治疗前DNA与ALT载量低

content:
  <h3>e抗原阳性慢乙肝患者， 治疗前DNA与ALT载量高或低，谁更容易发生活动性肝炎？
  </h3>
  <br>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/16-%E8%A1%A82-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/16-%E8%A1%A82-1%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>在e抗原阳性慢乙肝患者中，那些有活动性肝炎的患者的病毒（HBV）载量、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）都比没有活动性肝炎的患者要高。<br><br>
  相比之下，表面抗原（HBsAg）水平、IP-10蛋白水平、HBV基因型、前C基因/BCP变异和白介素28B4个SNPs的基因型和活动性肝炎无关。<br><br>
  经过统计处理（多变量分析）可得，乙肝病毒（HBV）DNA水平高（大于108IU/mL）和e抗原阳性慢乙肝的活动性肝炎关系很大。 也就是说，</p>
  <p class="highlight">DNA水平高的抗原阳性慢乙肝患者发生活动性肝炎几率高。</p>
  <h4>低病毒载量患者中谁更容易获得活动性肝炎？</h4>
  <p>在病毒量较低的患者中（HBV DNA小于5*10^7IU/mL），白介素28B rs10853728 CC且IP-10大于75pg/mL的患者和活动性肝炎关联大。
  </p>


shorttitle: 谁更容易患活动性肝炎
content:
  <h3>
  e抗原阴性慢乙肝患者中， 治疗前IP-10与ALT载量高或低， 人体白介素28Brs10853728为CC型与否，谁更容易患活动性肝炎？
  </h3>
  <br>

  表3
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/16-%E8%A1%A82-2.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/16-%E8%A1%A82-2%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <p>
  在e抗原阴性慢乙肝患者中，那些有着活动性肝炎的患者有着更高的ALT、AST、IP-10蛋白水平。<br><br>
  人体白介素28B基因型为 rs10853728 CC的患者中活动性肝炎比例更高一些。<br><br>
  相比之下， rs8105790, rs12979860, rs8099917多态性和活动性肝炎没有关系。HBV基因型、前C基因/BCP变异和HBV病毒水平和e抗原阴性乙肝患者的活动性肝炎状况无关。</p>

  <p>
  经过统计处理（多变量分析）可得 ，白介素28B rs10853728 CC基因型是唯一的和e抗原阴性慢乙肝的活动性肝炎有关联的因素。也就是说白介素28B rs10853728 CC基因型的抗原阴性慢乙肝患者发生活动性肝炎几率高。</p>
  <div class="highlight">
  经过多变量分析，可得哪些因素和活动性肝炎有关，如下两句话总结：	
  <ul>
  <li>换句话说HBV DNA大于10^8IU/mL的e抗原阳性患者通常有活动性肝炎（即ALT高）；</li>
  <li>白介素28B rs10853728 CC 基因型的e抗原阴性患者通常有活动性肝炎。</li></ul>
  </div>
  <h4>低病毒载量患者中谁更容易获得活动性肝炎？</h4>
  在病毒量较低的患者中（HBV DNA小于5*10^7IU/mL），白介素28B rs10853728 CC且IP-10大于75pg/mL的患者和活动性肝炎关联大。

card_content:
  e抗原阴性慢乙肝患者中<br>
  治疗前IP-10与ALT载量高<br>
  治疗前IP-10与ALT载量低<br>
  IL-28Brs10853728为CC<br>
  IL-28Brs10853728非CC


shorttitle: 治疗期间和随访6个月谁疗效好
card_content:
  派罗欣単药治疗<br>
  派罗欣和拉米夫定联合用药<br>
  拉米夫定单药治疗

content:
  <h3>单用派罗欣、派罗欣和拉米夫定联用、单用拉米夫定从治疗开始到治疗结束后6个月患者病情变化差异
  </h3><br>
  <p>比较接受派罗欣（单用或者与拉米夫定联合用药）治疗和接受拉米夫定单药治疗结束后6个月应答效果的差异后发现：含有派罗欣的治疗方案效果要比仅用拉米夫定治疗要更好，而且从派罗欣和拉米夫定联合用药的患者随访数据来看，实际上联合用药疗效并没有比单用派罗欣要更好。具体数据如下罗列：<ul>
  <li>
  治疗结束后谷丙转氨酶（ALT）恢复正常的几率：通过派罗欣治疗或者派罗欣与拉米夫定联合治疗患者的几率更高；仅用拉米夫定几率相对低。</li>
  <li>治疗结束6个月后乙肝病毒（HBV）DNA小于20,000拷贝/mL的患者比例：通过派罗欣治疗或者派罗欣与拉米夫定联合治疗患者的比例更高（43%，44%）；仅用拉米夫定比例相对低（29%）。</li>
  <li>治疗结束后DNA持续被抑制在400拷贝/mL以下、没有出现反跳的几率： 通过派罗欣治疗或者派罗欣与拉米夫定联合治疗患者的比例更高（19%，20%）；仅用拉米夫定比例相对低（7%）。</li>
  <li>表面抗原（HBsAg）清除的情况只有在含有派罗欣治疗（単药或者联合拉米夫定）的患者的中发现（12例），而在拉米夫定単药治疗的患者中没有发现过。</li><ul></p>


shorttitle: 治疗结束后5年中谁疗效持久？
card_content:
  派罗欣単药治疗<br>
  派罗欣和拉米夫定联合用药<br>
  拉米夫定单药治疗

content:
  <h3> 单用派罗欣、派罗欣和拉米夫定联用以及单用拉米夫定的e抗原阴性患者，治疗结束后5年中谁疗效持久？</h3><br>
  <h4> 通过派罗欣 ± 拉米夫定治疗时，疗效的持久性如何？涉及指标--ALT、DNA和表面抗原清除</h4>
  315位接受5年随访观测的患者中，230位患者接受派罗欣 ± 拉米夫定[1]的治疗，85位患者接受拉米夫定单药治疗。<span id="wenzhongzhushi">1</span><br><br>
  图1a-d：中展示了接受派罗欣 ± 拉米夫定治疗48周的e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者长期观察的各方面数据：

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-2-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-2.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>

  图2展示的是接受派罗欣 ± 拉米夫定治疗的患者在5年随访过程中每年表面抗原清除的人数占比。可以看到到第五年时，表面抗原（HBsAg）清除的人数已经累计达到12.2%（共28人，派罗欣单药治疗组有14人，派罗欣和拉米夫定联合用药有14人）。

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-5-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-5.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>
  不但发生表面抗原清除，表面抗体都出现的患者有7%（16人），都是接受派罗欣 ± 拉米夫定治疗的患者。

  <h4>通过拉米夫定治疗时，疗效的持久性如何？涉及指标--ALT、DNA和表面抗原清除</h4>
  <p>
  关于拉米夫定，经过5年的随访，仅用拉米夫定治疗的患者中，停药后第5年最终有15%的患者最终谷丙转氨酶（ALT）恢复正常，15%的患者HBV DNA降到20,000拷贝/mL以下，15%（觉得这个数字是有问题的）的患者降到10,000拷贝/mL以下，有8%的患者HBV DNA水平到达400拷贝/mL以下。<br><br>

  拉米夫定单药治疗的患者中清除率只有3.5%（3个人）</p>


shorttitle: 基线及随访第五年指标差异
card_content:
  派罗欣治疗结束后随访第五年<br>
  表面抗原被清除<br>
  表面抗原没有清除的

content:
  <h3>
  派罗欣治疗结束后随访第五年，表面抗原被清除的患者与表面抗原没有清除的患者，两部分患者治疗开始前时、治疗期间和随访期间几项指标水平的差异</h3><br>
  <h4>派罗欣 ± 拉米夫定治疗结束后随访第五年表面抗原发生清除的e抗原阴性慢乙肝患者，相比没有清除的，其基线指标有什么特点？</h4>
  随访第五年表面抗原已经清除的（接受派罗欣治疗的）患者的人群特征：<br>
  相比那些最终没有发生表面抗原（HBsAg）清除的患者，他们<br>
  基线（治疗开始前）表面抗原水平较低；<br>
  基线谷丙转氨酶（ALT）较高。<br>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>派罗欣 ± 拉米夫定治疗结束后随访第五年表面抗原发生清除的e抗原阴性慢乙肝患者在随访第五年DNA水平有什么特点？</h4>
  所有通过派罗欣 ± 拉米夫定治疗的且在治疗后第5年表面抗原已经清除的患者同时DNA在第5年也都在400拷贝/mL以下。

  <h4>第五年表面抗原（HBsAg）被清除的患者的数据，治疗期间和治疗结束随访6个月中，表面抗原的下降程度要比那些现在没有发生清除的患者大</h4>
  回顾随访第五年表面抗原（HBsAg）已经清除的患者的数据，他们在以前治疗过程中表面抗原的下降程度要比那些现在没有发生清除的患者大。图3就展示了接受派罗欣 ± 拉米夫定治疗的患者在治疗期间以及治疗结束后随访6个月的HBsAg水平定量检测数据，从图中就可以看到这个差别。


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-6-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-6.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 多少HBsAg这时也被清除了？
card_content:
  派罗欣治疗结束后随访第五年<br>
  DNA降到400拷贝/mL以下的

content:
  <h3>派罗欣治疗结束后随访第五年，DNA降到400拷贝/mL以下的患者中，有多少人有多少表面抗原这时也被清除了？
  </h3><br>
  <p>在第5年DNA水平到400拷贝/mL以下的患者中只有64%发生表面抗原（HBsAg）清除。</p>
  <p class="highlight">
  也就是说，获得表面抗原（HBsAg）清除的患者DNA一定也同时降到400拷贝/mL以下，但是反过来DNA降到400拷贝/mL以下的不一定发生表面抗原的清除。
  </p>


shorttitle: 谁治疗结束5年HBsAg清除率高
card_content:
  接受派罗欣治疗的患者中<br>
  乙肝病毒A型的<br>
  乙肝病毒B型的<br>
  乙肝病毒C型的<br>
  乙肝病毒D型的

content:
  <h3>
  接受派罗欣治疗的患者中，那种基因型的患者治疗结束5年后，表面抗原清除率最高？谁又是最低？</h3><br>
  <h4>回顾分析：治疗结束5年后表面抗原清除的患者中，被感染病毒基因型哪种患者最多</h4>
  <p>图4是接受派罗欣治疗、所感染的乙肝病毒不同基因型的患者中，所发生表面抗原清除的患者人数和占比。</p>
  <p class="highlight">发现随访第五年表面抗原发生清除的e抗原阴性慢乙肝患者中病毒基因型C型居多。</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-7-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/17-7.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 谁能获得持续病毒应答？
card_content:
  治疗开始时基线水平<br>
  谷丙转氨酶高<br>
  谷丙转氨酶低

content:
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul><li>e抗原阴性</li>
  <li>6个月以上的表面抗原阳性。</li>
  <li>通过肝脏活检显示具有HBV感染的慢性乙肝。</li></ul>

  <h4>被招募患者不包括以下情况 </h4>
  合并患有丙肝、丁肝、以及HIV.
  <br><br>

  以下表格中描述了本实验研究人群特征：


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>所有48名患者中，30（62%）名获得了终点应答，18（38%）名没有应答。疗程结束后的24周时，只有12（25%）名患者实现了持续病毒应答，另外18名复发。</p>
  <p>
  通过统计学分析（单变量分析）中，持续病毒应答只与高水平的血清ALT值相关。在其他一些基线因素（诸如年龄、性别、种族、HBV基因型、血清HBV DNA水平、HBsAg水平和肝活检）无关，获得持续病毒应答(SVR)和没有获得持续病毒应答的患者相差不多。
  </p>


shorttitle: 治疗期间指标变化差异
card_content:
  获得持续病毒应答<br>
  未持续病毒应答者

content:
  <p>获得持续病毒应答（SVR）的患者在治疗24周时病毒量相比于没有获得应答的患者要显著下降（4.1 ± 1.9 比 2.2 ± 1.7 log10 copies/mL, ，治疗12周时； 5.1 ± 1.9 比 2.2 ± 2.3 log10 copies/mL, ，治疗24周时）</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-2A-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-2A.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>
  在治疗之前，获得持续病毒应答（SVR）的患者的血清HBsAg水平与没有获得应答的患者相差不多（3.6 ± 0.8 比 3.6 ± 0.6 log10 IU/mL [P = 0.8]），但与血清HBV DNA水平有很大的关联（Spearman关联等级0.45[P < 0.001]）。在治疗中，最终获得SVR的患者开始获得显著的HBsAg清除（12周，0.8 ± 0.5 log10 IU/mL；24周，1.5 ± 0.6 log10 IU/mL；48周，2.1 ± 1.2 log10 IU/mL）。相反，那些没有获得持续病毒应答的患者在疗程中没有显示明显的血清表面抗原下降，尤其是那些在疗程中就没有获得病毒应答的患者（图3a）
  </p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-3A-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-3A.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 两者治疗期间指标变化差异
card_content:
  获得持续病毒应答没复发的<br>
  随访中产生复发的

content:
  <p>在前24周的治疗中发现，12名持续应答的患者在血清HBV DNA变化与18名复发的患者并没有明显的差异，都达到了4.1 ± 1.9 对 3.0 ± 1.7 log10 copies/mL，12周时； 5.1 ± 1.9 比 4.2 ± 1.4 log10 copies/mL，24周时。</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-2B-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-2B.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  然而，复发的患者不仅在治疗时显示了少量的表面抗原（HBsAg）下降，而且在疗程后依然有持续的表面抗原下降（图表3B）。

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-3B-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-3B.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>表面抗原的下降对SVR的影响</h4>
  <p>
  9名使用聚乙二醇干扰素治疗的患者在治疗12周时，表面抗原水平已经下降了超过0.5 log10IU/mL，其中8名最后实现了持续病毒应答（SVR）。<br><br>
  相反，其余39名患者下降了少于0.5 log10IU/mL的水平，这其中35名患者最终也没有获得SVR。12名患者在治疗24周时，血清表面抗原水平下降了超过1 log10IU/mL。在这些患者中，11名获得了SVR。<br><br>
  相对地，36名中患者只下降了小于1 log10IU/mL，其中的35名患者最终没有获得SVR。图4解释了在前24周治疗中，血清表面抗原的下降对于SVR最终获得的预测价值。在12周时，下降0.5 log10 IU/mL具有89%的阳性预测值和90%的阴性预测值（NPV）（图表4a）。<br><br>
  在24周时，下降1 log10 IU/mL具有92%的阳性预测值（PPV）和97%的阴性预测值（图表4b）。在24周时的血清表面抗原水平用受试者工作曲线精确测量。在曲线下的区域为0.944。</p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 指标在治疗随访期间如何变化
card_content:
  获得应答且表面抗原清除的<br>
  获得应答但表面抗原未清除的

content:
  <p>在48名患者中，3（6%）名患者实现了HBsAg清除，并且全部获得持续病毒应答（SVR）。这3名患者与另外9名获得持续病毒应答但没有发生表面抗原（HBsAg）清除患者，治疗期间表面抗原等指标变化趋势的比较由图表4呈现。<br><br>
  这两组患者在前12周干扰素治疗期间，HBsAg下降趋势并没有明显的区别（0.7 ± 1.0 对 0.8 ± 0.4 log10 IU/mL）。之后在24周及之后，两组人有了明显的区别，3名患者中，表面抗原发生了明显的下降（2.0 ± 0.9，24周；2.9 ± 1.8 log10 IU/mL，48周），而另外9名只有轻微地下降（1.4 ± 0.5，24周；2.0 ± 1.0 log10 IU/mL，48周）。
  <br><br>当然，这部分患者在疗程结束后依然在进行HBsAg清除，相比于疗程结束时的1.4 ± 1.0 log10 IU/mL，治疗结束之后的第24周和第48周，血清HBsAg分别下降到1.3 ± 1.1log10 IU/mL和1.2 ± 1.1 log10 IU/mL。</p>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-5-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-5.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: HBsAg是否和DNA同时下降？
card_content: 获得应答且表面抗原清除的
content:
  <p>
  第一名基因型为A的患者中，HBsAg和HBV DNA呈平行下降趋势，并且在疗程结束，当HBV DNA检测不到时，实现HBsAg清除。（下图6a）</p>
  图6a
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-6A-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-6A.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  第二和第三名分别为A和D型患者，可以明显看到，表面抗原下降的速度要缓于HBV DNA。两名患者在12周疗程中同时发生了乙肝病毒HBV DNA检测不到的情况，第二名患者在疗程结束后24周实现了表面抗原清除（图表6b）<br>
  图6b
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-6B-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-6B.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  第三名则在疗程结束后48周实现表面抗原清除（图表6c）。<br>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-6C-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/18-6C.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  有趣的是，第一名患者在治疗结束后48周表面抗体开始转阳（12 IU/mL），而另外两名仍然是阴性（<10 IU/mL）


shorttitle: 基线水平和治疗结果如何？
card_content: 该研究总体人群
content:
  <h3>总体人群的基线水平和治疗效果如何？</h3><br>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul>
  <li>年龄：25.6-43.5岁，</li>
  <li>曾经没有使用过干扰素治疗</li>
  <li>表面抗原（HBsAg）阳性（>250 IU/mL）至少12个月</li>
  <li>血清HBV DNA至少500,000拷贝/mL</li>
  <li>在入组前12个月内发生过ALT升高（升高到1.5-10倍ULN）至少两次</li></ul>

  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <ul><li>肝功能衰竭、进展性肝纤维化、肝硬化和肝细胞瘤</li>
  <li>合并HCV、HDV或者HIV的患者</li>
  <li>酒精性、自发免疫性和代谢性肝炎</li>
  <li>严重内科或精神疾病（往往这部分人会使用过皮质类固醇或免疫抑制剂）</li></ul>


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <br>
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 指标变化差异？
card_content:
  e抗原阳性乙肝患者<br>
  从ETV换到派罗欣<br>
  未换派罗欣

content:
  <h3>e抗原阳性患者使用派罗欣和未使用派罗欣的疗效如何？</h3><br>
  <h4>e抗原血清学转换</h4>
  E抗原阳性慢性乙肝患者的情况由表格1表给1呈现。组1中，42.1%的患者在治疗结束时（24周）实现了e抗原血清学转化，而这个比率在96周时达到了46.2%。一名患者在随访48时发生了e抗原清除。<br><br>
  组3全程恩替卡韦治疗的患者中，第24周实现e抗原血清学转化的比率仅为5.7%，但在治疗到96周时，这个比率提高到42.1%。（见图2a）
  <br>
  图2a
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-2-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-2.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: e抗原血清学转换率有何不同？
card_content:
  用派罗欣且初始ALT200-400IU/L<br>
  恩替卡韦且初始ALT大于400IU/L<br>
  恩替卡韦且初始ALT200-400IU/L

content:
  组1，组3中ALT200-400IU/L和组3中ALT大于400IU/L的病人中，e抗原血清学转换率有什么不同？<br><br>
  组3中的e抗原阳性慢乙肝患者被分为ALT治疗“第0周”大于400IU/L和在200-400IU/L范围中两组，并与组1中接受PEG干扰素治疗的e抗原阳性患者进行比较。在96周时，e抗原血清学转化比率在组1中为46.2%，组3中开始ALT大于400IU/L的转化比率为33.3%，组3中ALT在200-400IU/L范围内的患者的转化比率为57.1%（图2b）。组1中在第一年的时候获得e抗原血清学转化的比率最高。然而之后在48周，72周以及96周检测时，e抗原血清学转化率方面组1和组3的人没有明显的区别。也只有24周的情况可以看出两者的区别。
  <br><br>图2b
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>HBV DNA</h4>
  96周时，组1中69%实现持续病毒应答，而组3中100%的患者实现持续病毒应答。而HBV DNA检测不到（这里是指小于2000拷贝/mL）在组1中31%实现，而组3中84%的患者实现HBV DNA检测不到。

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/19-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 治疗前基本特征
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3>被研究者治疗前基本特征？
  </h3>
  <br>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul>
  <li>e抗原（HBeAg）保持阴性达6个月以上</li>
  <li>e抗体（HBeAb）阳性6个月以上；</li>
  <li>病毒水平大于100,000拷贝/mL；</li>
  <li>近一个月至少有一次查出血清谷丙转氨酶（ALT）值处于在1到10倍正常值上限（ULN）之间</li>
  <li>在近半年内肝活检查出有慢性乙肝，有肝脏炎症活性证据。</li></ul>
  <h4>基线水平</h4>
  表1

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 治疗结束后随访时病情变化
card_content:
  聚乙二醇干扰素単药<br>
  PEG干扰素拉米夫定联合<br>
  拉米夫定単药治疗

content:
  <h3>
  聚乙二醇干扰素单药治疗、聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合治疗、拉米夫定単药治疗的患者在治疗开始前、治疗结束时以及随访过程中各项指标变化的差异</h3><br>
  <p>下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。</p>
  <h4>治疗前</h4>
  表1
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>治疗结束后6个月</h4>
  表2
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>治疗结束3年中的生化学和病毒学应答</h4>
  <p>患者在治疗结束后6个月、1年、2年、3年各项指标的变化如表2所示。<br>
  总体来说，停药3年聚乙二醇干扰素治疗的应答率为20%，比拉米夫定的明显要好。</p>
  表3
  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-%E8%A1%A83.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-%E8%A1%A83%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  图2a-c中展示了治疗结束后随访第1年开始一直到第3年，生化学和病毒学应答的情况。
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-2a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-2a.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-2b-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-2b.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-2c-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-2c.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>

  <h4>聚乙二醇干扰素治疗时，用什么指标可以预测治疗结束后6个月以及3年的应答</h4>
  <p>
  经统计分析（多变量统计回归），聚乙二醇干扰素治疗时 ，基线HBV DNA、年龄尽管是预测治疗结束后6个月发生应答的因子，但是这两个因素不能够像ALT那样来作为治疗结束后3年应答的预测因子。</p>
  <p class="highlight">聚乙二醇干扰素治疗时，基线谷丙转氨酶水平是非常重要的而且和治疗结束后3年应答有关的独立预测因子。</p>

  <h4>本研究中使用聚乙二醇干扰素患者有多少人获得病毒学应答？拉米夫定呢?</h4>
  <p>总的来说，23%的接受聚二醇干扰素alfa-2a治疗的患者能够获得病毒学应答，而拉米夫定单药治疗患者中这个比例只有9%（图3）。<br><br>
  接受聚乙二醇干扰素治疗的患者，其谷丙转氨酶应答几率是31%，但是拉米夫定单药治疗者只有19%。</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-3a-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/20-3a3b.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>


shorttitle: 治疗结束3年后DNA变化区别
card_content:
  接受PEG干扰素治疗患者中<br>
  纤维化程度低的<br>
  纤维化程度高的

content:
  <h3>接受聚乙二醇干扰素治疗（単药或者和拉米夫定联用）患者中，纤维化程度低的和高的在治疗结束后3年DNA变化区别</h3><br>
  <p>在230接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的患者中，有55位有进展期纤维化（第3、4阶段）。<br><br>
  治疗结束3年后有进展性纤维化的患者中，DNA小于10,000拷贝/mL的占25%，小于400拷贝/mL的占18%。<br><br>
  在没有进展期纤维化的患者中，DNA小于10,000拷贝/mL的占26%， 小于400拷贝/mL的占15%。</p>
  <p class="highlight">两者几乎没有差异，也就是说病毒应答的高低和患者是不是进展期纤维化关系不大。</p>


shorttitle: 基线、疗效、安全性差异
card_content:
  换成聚乙二醇干扰素alfa-2a<br>
  继续使用恩替卡韦的患者

content:
  <h3>换成聚乙二醇干扰素alfa-2a的患者与没有转换继续使用恩替卡韦的患者基线指标差异？治疗效果差异？安全性上有什么不同</h3><br>
  本文我们把更换成聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的称为聚乙二醇干扰素组，继续使用恩替卡韦的称作为ETV组。
  <h4>基线水平</h4>
  下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>
  在研究开始，干扰素组中，之前接受恩替卡韦治疗的患者中有57%已经获得e抗原清除，已经获得e抗原转换的有4%；ETV组患中，之前已经获得抗原清除的有45%，没有人在之前获得e抗原转换。
  <h4>e抗原与表面抗原清除</h4>
  <p>在48周应答率（e抗原清除的几率）：聚乙二醇干扰素组：72%；ETV组：63%；<br>
  e抗原血清学转换率（即e抗原被清除且同时e抗体呈阳性）：聚乙二醇干扰素组15%；ETV组，只有6%。（见图2-3）<br><br>
  在48周时，表面抗原清除或者血清学转换率方面，聚乙二醇干扰素组比ETV组都要更高。</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-1-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-2-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-2.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>
  治疗期间e抗原的下降在干扰素组中要比ETV组高。除了48组，其他都高出许多。（图6）
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>
  <h4>表面抗原下降程度差异</h4>
  聚乙二醇干扰素组和ETV组两组患者中，表面抗原从基线下降的程度差异很大，前者下降1 log IU/mL（相当于一个数量级），后者只有下降0.2 log IU/mL。（图4）

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>

  <h4>DNA变化</h4>
  干扰素组和ETV组两组患者中，HBV DNA的变化差异不大。一些人担忧换成干扰素DNA会反弹，但研究数据显示转换成聚乙二醇干扰素治疗和DNA反跳没有关系。（图5）


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-5-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/23/1-5.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <br>

  59%的聚乙二醇干扰素组患者从换成PEG干扰素开始，一直到第48周治疗结束，始终保持HBV DNA小于1000拷贝/mL。
  <h4>药物安全性</h4>
  <p>先是几个重要的数据：
  <ul>
  <li>在聚乙二醇干扰素干扰素组和ETV组中，至少发生过一项不良反应的几率分别是72%和2%；</li>
  <li>至少一项严重不良反应几率分别为7%和0%；</li>
  <li>至少一项药物相关的不良反应分别为72%和0%；</li>
  <li>因为不良反应太严重而停药的，两组人中分别占5%和0%。</li></ul>
  少数人在干扰素组治疗过程中出现了谷丙转氨酶（ALT）的升高，共5人。<br>
  在安全性方面，并没有详细的研究指出聚乙二醇干扰素治疗已经使用过恩替卡韦的病人和没有使用过任何治疗病人之间的区别。</p>


shorttitle: 谁更容易获得表面抗原清除
card_content:
  换聚乙二醇干扰素治疗前<br>
  e抗原被清除的<br>
  e抗原没被清除的<br>
  HBsAg小于3000IU/mL<br>
  HBsAg大于3000IU/mL

content:
  <h3>换聚乙二醇干扰素治疗患者，转换治疗方案之前e抗原是否清楚、表面抗原是否小于3000IU/mL与将来表面抗原清除率有关吗？</h3><br>
  e抗原清除和HBsAg（表面抗原）在基线小于3000IU/mL的患者（15人）中，转换成干扰素治疗后，有较高的获得s抗原清除的几率（27%）。


shorttitle: 治疗前的各项指标情况
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3>该研究所有患者入组研究的条件以及被排除在外的条件？</h3><br>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul>
  <li>表面抗原（HBsAg）阳性；</li>
  <li>e抗体（HBeAb）阳性；</li>
  <li>e抗原（HBeAg）阴性；</li>
  <li>HBV DNA水平初始大于100,000拷贝/mL;</li>
  <li>ALT水平初始值在1到10倍的正常值上限（ULN）之间，相当于30到300IU/L之间；</li>
  <li>入组前12个月内做过肝活检证实过患有肝炎；</li></ul>
  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <li>入组前6个月内曾接受过抗病毒治疗</li></ul>


shorttitle: 哪种停药后联合应答率更高
card_content:
  聚乙二醇干扰素単药<br>
  PEG干扰素与拉米夫定联合<br>
  拉米夫定単药治疗

content:
  <h3>聚乙二醇干扰素单药治疗、聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合治疗、拉米夫定単药治疗，哪种治疗方案能够使患者更容易获得治疗结束后24周联合应答</h3><br>
  <p>接受含有聚乙二醇干扰素方案治疗的患者比起仅用拉米夫定的患者有更高的联合应答率。<br><br>
  治疗结束后联合应答：治疗结束24周后谷丙转氨酶（ALT）恢复正常而且乙肝病毒（HBV）DNA小于20,000拷贝/mL。<br><br>
  通过聚乙二醇干扰素治疗的患者（包括联用拉米夫定）停药24周后的联合应答率是37%左右，单用拉米夫定有23%。</p>


shorttitle: 停药后联合应答率谁最高
card_content:
  PEG干扰素或拉米夫定治疗<br>
  基线谷丙转氨酶较低<br>
  基线谷丙转氨酶中等<br>
  基线谷丙转氨酶较高

content:
  <h3>聚乙二醇干扰素单用、聚乙二醇干扰素和拉米夫定联用、拉米夫定单用患者，他们治疗前谷丙转氨酶水平的高与低是否会影响停药后的应答率</h3><br>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-2-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-2.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>停药24周</h4>
  <p>无论采用本研究中哪种治疗方案 ，只要谷丙转氨酶（ALT）基线水平高的患者，停药24周后联合应答率在都会更高一些。这种现象在接受聚乙二醇干扰素（単药或联合拉米夫定）的患者特别明显：</p>
  <p class="highlight">这些患者中，谷丙转氨酶水平基线大于5倍正常值上限的，治疗结束后联合应答率近50%.</p>
  <h4>停药一年</h4>
  <p>聚乙二醇干扰素治疗结束一年后的联合应答率是单用拉米夫定治疗的2倍。</p>


shorttitle: 停药后联合应答率谁最高
card_content:
  PEG干扰素或拉米夫定治疗<br>
  男性患者<br>
  女性患者

content:
  <h3>聚乙二醇干扰素单用、聚乙二醇干扰素和拉米夫定联用、拉米夫定单用患者中，性别是否会影响停药后的应答率</h3><br>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>男性和女性对于聚乙二醇干扰素単药治疗应答率一样。</p>
  <p class="highlight">女性相对于男性，在接受聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗、拉米夫定単药治疗时，治疗结束后联合应答率更高。</p>


shorttitle: 停药后联合应答率谁最高
card_content:
  PEG干扰素或拉米夫定治疗<br>
  40岁以下<br>
  40岁以上

content:
  <h3>
  聚乙二醇干扰素单用、聚乙二醇干扰素和拉米夫定联用、拉米夫定单用患者中，年龄是否会影响停药后的应答率</h3><br>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  ￼40岁以下的患者更加容易发生联合应答，无论什么治疗方案。


shorttitle: 停药后联合应答率谁最高
card_content:
  PEG干扰素或拉米夫定治疗<br>
  病毒基因型A型患者<br>
  病毒基因型B型患者<br>
  病毒基因型C型患者<br>
  病毒基因型D型患者

content:
  <h3>聚乙二醇干扰素单用、聚乙二醇干扰素和拉米夫定联用、拉米夫定单用患者中，HBV基因型是否会影响停药后的应答率</h3>
  <h4>停药24周</h4>
  <p>经统计分析（逻辑回归分析）发现：HBV基因型被认为是一个能够预测联合应答的因子；但是，不同的治疗方案基因型的预测应答率的作用是不一样的，甚至有时会相反。（图5）比如，
  <ul><li>
  接受聚乙二醇干扰素或者拉米夫定単药治疗的患者，病毒基因型为B型或C型的患者的停药后联合应答率要高于D型患者的。 比如，对于聚乙二醇干扰素alfa-2a单药治疗的基因型B型患者，联合应答率为44%；D型患者则只有16%。</li>
  <li>相反，接受聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合治疗的患者，停药后联合应答率病毒D型患者要比B型高（37% 比 22%）</li></ul></p>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-5-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-5.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <h4>停药一年</h4>
  病毒基因型为B或C型的患者比起D型治疗结束一年后，更容易获得联合应答（即ALT恢复正常且DNA小于20,000拷贝/mL）。


shorttitle: 有什么不同之处
card_content:
  接受PEG干扰素的患者<br>
  停药后病毒持续应答的<br>
  停药后病毒复发的

content:
  <h3>接受聚乙二醇干扰素的患者，停药后病毒持续应答的与病毒发生复发的患者，各项指标基线水平有什么不同之处？</h3><br>
  <p>接受含有聚乙二醇干扰素的治疗方案进行治疗的、且48周疗程结束时发生病毒学应答（即病毒降到小于20,000拷贝/mL）的患者中，有47%的人，在治疗结束后的24周中维持住了这种应答，剩下的患者病毒都发生反跳。</p>
  <h4>发生持续应答的患者和没有持续应答反而病毒反复的患者有什么不同之处？</h4>
  <p>表1中的两列分别展示了发生持续病毒应答的患者和病毒反复的患者的基线以及治疗期间的指标水平。<br><br>
  有几个要点：<br><br>
  经一种统计方法（单变量分析和多变量分析）可知，年龄、基线和治疗终点的病毒水平、HBV基因型是唯一影响治疗结束后长期应答的因素。<br><br>
  具体来说，在通过聚乙二醇干扰素治疗（含有或者不含有拉米夫定联用）的患者中，年轻的、基线HBV DNA水平低、治疗结束时HBV低水平的人更加容易获得停药后持续病毒学应答。<br><br>
  另外， 在接受聚乙二醇干扰素治疗后，相比D型人群，感染病毒为基因C型的患者有更高的持续应答率。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/21-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 治疗前的各项指标情况
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h4>入组患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul><li>成年患者，即年龄大于等于18周岁；</li>
  <li>以前没有接受过普通干扰素alfa治疗；</li>
  <li>表面抗原持续阳性6个月；</li>
  <li>e抗原阳性；</li>
  <li>乙肝病毒（HBV）DNA水平大于500,000拷贝/mL;</li>
  <li>谷丙转氨酶大于2到10倍正常值上限；</li>
  <li>有肝活检证据表明被招募者患有慢性乙肝、肝硬化；</li></ul>
  <h4>入组患者一律不包括以下情况</h4>
  <li>曾服用核苷（酸）类似物大于6个月；</li>
  <li>合并HAV、HCV、HIV、HDV；</li>
  <li>失代偿肝病；</li>
  <li>患有除病毒性肝炎以外的肝炎；</li>
  <li>怀孕或哺乳期；</li>
  <li>中性粒细胞数量小于1500个/mL;</li>
  <li>血小板小于90,000个/mL;</li>
  <li>血清肌酸酐水平大于1.5被正常值上限；</li>
  <li>甲胎蛋白（AFP）大于100ng/mL（长期AFP在100ng/mL以上且不波动的患者也可以入组实验）;</li>
  <li>自从入研究组后一年内有过滥用酒精或者滥用药物的情况；</li>
  <li>历史上有过严重的精神疾病或者免疫介导的疾病；</li>
  <li>有食管静脉曲张或者其他失代偿肝病导致的出血；</li>
  <li>有严重的心脏和慢性肺部疾病；</li>
  <li>有严重的癫痫或者正在使用抗惊厥药物；</li>
  <li>活动性或者疑似癌症或者曾患有两年内的复发率大于20%恶性肿瘤;</li>
  <li>抗肿瘤历史或者接受过具有免疫调节作用的系统皮质类固醇治疗；</li>
  <li>有过大型器官移植；</li>
  <li>有甲状腺疾病；</li>
  <li>有严重的视网膜病变及其他严重疾病。</li></ul>

  <h4>基线水平</h4>
  下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。<br><br>

  入组患者共194人。根据用药不同四组人：
  <ul>
  <li>接受传统干扰素alfa-2a 4.5百万单位治疗的；</li>
  <li>接受聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）90 μg治疗的;</li>
  <li>接受聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）180 μg治疗的;</li>
  <li>接受聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）270 μg治疗的。</li></ul>
  他们的基线情况包括人群分布、指标特征都如下表：

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-%E8%A1%A81.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-%E8%A1%A81%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  本研究中患者人群有以下特点：
  <ul>
  <li>74%的患者是男性；</li>
  <li>97%的患者是亚洲人；</li>
  <li>9%的患者有肝硬化或者正在过渡到肝硬化。</li>
  <li>95%的患者最后完成了24周的治疗，97%患者完成治疗结束后24周的密切随访.</li>


shorttitle: 疗效和安全性相同和不同点
card_content:
  普通干扰素治疗<br>
  聚乙二醇干扰素治疗

content:
  <h3>通过普通干扰素治疗或者聚乙二醇干扰素治疗，疗效和安全性是否相同？</h3><br>
  <h4>e抗原清除和血清学转换</h4>
  <p>如图3所示24周治疗期间e抗原（HBeAg）水平的变化：接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的患者，无论哪种剂量，在治疗开始后4周时，本研究的患者的e抗原（HBeAg）水平都靠近清除；且在治疗期间基本能够稳定在这个较低的水平。
  </p>


  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-3-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-3.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>48周时（即随访结束时），e抗原清除率在90ug剂量或者180ug剂量的聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）治疗的患者中分别为37%、35%，比起最大剂量（270ug）的聚乙二醇干扰素和传统干扰素（270ug）治疗的患者要高（25%，29%）。<br><br>
  类似，e抗原血清学转换在90ug剂量或者180ug剂量的聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）治疗的患者中分别为37%、33%，比起最大剂量（270ug）的聚乙二醇干扰素和传统干扰素治疗的患者要高（27%，25%）。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-%E8%A1%A82%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <h4>乙肝病毒（HBV）DNA被抑制</h4>
  下面图4描述了各组别DNA的下降曲线。

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-4-1_1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>治疗24周期间，和传统干扰素相比，聚乙二醇干扰素治疗的患者，（无论什么剂量），乙肝病毒DNA下降都要更快一些。前者从第1周到第4周下降了1.5个log10拷贝/mL，后者同期则只下降了0.76个log10拷贝/mL。
  四组人群中，180ug聚乙二醇干扰素的下降最大，从开始到治疗结束一共下降3.5个log10拷贝/mL，传统干扰素最低，只下降了2.2个log10拷贝/mL。<br><br>
  48周时（即随访结束时），病毒DNA降到500,000拷贝/mL以下的患者在90ug剂量或者180ug剂量的聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）治疗的患者中分别为43%、39%，比起最大剂量（270ug）的聚乙二醇干扰素和传统干扰素（270ug）治疗的患者要高（27%，25%）。</p>
  <h4>谷丙转氨酶恢复正常几率</h4>
  48周时（即随访结束时），谷丙转氨酶（ALT）恢复正常的患者在90ug剂量、180ug剂量、或者270ug剂量的聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）治疗的患者中分别为43%、35%或者31%，而统干扰素（270ug）治疗的患者这个比率数字是36%。
  <h4>联合应答率（e抗原清除、HBV DNA被抑制以及ALT正常化）</h4>
  <p>治疗结束时，通过聚乙二醇干扰素治疗的患者联合应答率要比传统干扰素使用的患者要高。其中使用180ug聚乙二醇干扰素治疗的患者获得联合应答的几率是普通干扰素治疗的患者的2倍之多（28% 比12%）。<br><br>
  使用聚乙二醇干扰素alfa-2a的患者中有两名最后获得了表面抗原清除在研究期间。这两名患者在治疗结束时表面抗原仍是被清除状态，而且在随访期间也一直保持。
  </p>
  <h4>药物安全性</h4>
  <p>传统干扰素和聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗者因药物安全性问题（包括副作用）而（中途）停药的比例相似（分别是2%和4%）。聚乙二醇干扰素治疗的患者在研究过程中比起传统干扰素更容易需要调节剂量。调节剂量的主要原因是中性粒细胞减少症或者谷丙转氨酶（ALT）水平升高。无论是聚乙二醇干扰素还是传统干扰素治疗患者，被报告的最多的副作用相似，表3中有所罗列。<br><br>
  本研究里，13个严重的不良反应发生在12名患者中：2名在传统干扰素组，其他在聚乙二醇干扰素组，其中180ug聚乙二醇干扰素组中有4名。</p>

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-%E8%A1%A83.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/22-%E8%A1%A83%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>中性粒细胞和血小板数量在治疗结束后快速回升，随访12周内，基本回到基线水平附近。6名病人发生了4级嗜中性粒细胞减少症（即降到0.5*10^9/L以下），其中2名在聚乙二醇干扰素组。<br><br>
  关于血小板减少情况，没有患者发生4级血小板减少症（即降少到20*10^9/L以下）；只有5名患者发生3级血小板减少症（即降到20-49.99*10^9/L之间）。</p>


shorttitle: 这几种干扰素治疗效果的差异
card_content:
  肝硬化患者<br>
  正过渡到肝硬化的患者

content:
  <h3> 肝硬化患者或者正在过渡到肝硬化的患者的患者通过聚乙二醇或者传统干扰素治疗后疗效差异？</h3><br>
  13个患有肝硬化或者正过度到肝硬化的患者并且接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗以后结果如下：54%（7/13）的患者额抗原清除并血清学转换，46%(6/13)的患者DNA检测不到，并且38%(5/13)的患者谷丙转氨酶恢复正常。相比之下，4个接受传统干扰素alfa-2a治疗的肝硬化患者在临床研究结束时都没有发生基于以上指标的应答。


shorttitle: 哪种方式治疗应答更好
card_content:
  治疗开始ALT不同的患者<br>
  治疗开始DNA不同的患者<br>
  接受聚乙二醇干扰素治疗<br>
  接受传统干扰素治疗

content:
  <h3>治疗开始ALT小、病毒DNA不同的相对难治型患者在接受不同种类的干扰素以后联合应答的差异？
  </h3><br>
  <p>通常，基线谷丙转氨酶（ALT）偏小、基线DNA水平高的患者都被认为是比较难治的乙型肝炎。所以，本文学者还专门研究了谷丙转氨酶小于2倍正常值上限（ULN）的患者、以及DNA基线水平在三种不同范围内的患者，并且又在接受不同治疗方案（聚乙二醇干扰素alfa-2a 40kDa和传统干扰素alfa-2a）时获得应答的差异。</p>
  <h4>谷丙转氨酶小于2倍正常值上限（ULN）的患者</h4>
  谷丙转氨酶小于2倍正常值上限患者中，接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的患者预后，（相比传统干扰素alfa-2a治疗者），相对更好，无论是联合应答几率（27%比11%），还是e抗原（HBeAg）清除率。
  <h4>病毒DNA不同水平接受不同治疗方案治疗后：</h4>
  按照HBV DNA治疗开始时水平和治疗方案来分组后对应的联合应答率表4所示：
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013060203%E8%A1%A84.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013060203%E8%A1%A84.png" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 不同干扰素治疗后疗效差异？
card_content:
  感染HBV的基因型B型<br>
  感染HBV的基因型C型

content:
  <h3>感染HBV基因型B型和C型在接受干扰素治疗后疗效差异？</h3><br>
  <p>本研究患者中，HBV基因型为C型的有67%，B型有33%。通常来说，病毒基因型B型患者应答率会比C型更高一点。该研究中B型患者的联合应答率是31%，比B型患者（17.5%）要高。<br><br>
  另外， 按照HBV基因型和治疗方案来分组后对应的联合应答率表5所示：</p>
  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013060203%E8%A1%A85.png" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/26/2013060203%E8%A1%A85.png" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 治疗前的各项指标情况
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3>该研究所有患者治疗前的各项指标情况如何？</h3><br>
  <h4>被招募患者都必须符合以下条件</h4>
  <ul>
  <li>表面抗原阳性至少6个月</li>
  <li>e抗原在入组前8周内至少检测出阳性两次</li>
  <li>谷丙转氨酶水平大于两倍正常值上限</li>
  <li>DNA大于10^5拷贝/mL</li></ul>

  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>
  <ul>
  <li>近六个月有过抗病毒治疗</li>
  <li>合并HCV、HDV、HIV等</li>
  <li>曾血细胞减少症</li>
  <li>失代偿肝脏疾病</li></ul>

  <h4>基线水平</h4>
  下面基线水平所描述的是研究开始前患者的基本情况，这里的患者仅指入组研究的患者。<br><br>

  表1为本研究中172名患者的治疗前指标基线水平表格：


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/23-%E8%A1%A81_2.jpg.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/23-%E5%B0%8F%E8%A1%A81_1.jpg" alt="">
  </a>
  </div>


shorttitle: 停药后疗效谁更持久
card_content:
  聚乙二醇干扰素alfa-2b単药<br>
  PEG干扰素与拉米夫定联合

content:
  <h3>聚乙二醇干扰素alfa-2b单药治疗、聚乙二醇干扰素alfa-2b与拉米夫定联合治疗，哪种治疗方案使得患者在治疗结束后的长期随访期间应答效果更好？</h3>
  <br>
  治疗结束26周（短期随访）时的指标水平和治疗结束后经长期随访（3年左右）的有些指标有差异，有些则几乎没变。研究者将患者分成两部分：单用聚乙二醇干扰素alfa-2b的以及这类干扰素加拉米夫定联用的，相互之间进行比较。下面柱状图（图4-6）中三条柱子分别指的是聚乙二醇干扰素alfa-2b单药治疗、聚乙二醇干扰素加拉米夫定联合用药、本研究（LTFU研究）所有患者。<br><br>

  <h4>e抗原</h4>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/23-4-1.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/23-4.jpg" alt="">
  </a>
  </div>

  <p>e抗原清除率无论是治疗刚结束不久的78周（也就是前一个研究--柳叶刀HBV99-01的研究终点）还是本研究（LTFU研究）都相似，在37%（63/172）左右。.<br><br>
  治疗结束后26周时，本研究的患者有31%(53/172)的人获得e抗原血清学转换。经过长期随访后，这些之前转换的患者中有70%继续保持。而且不同治疗方案持久性略有差异：接受联合治疗的患者，长期随访后e抗原血清学转换的比率比单用聚乙二醇干扰素alfa-2b患者略低（25% 比 35%）。</p>
  <p class=""highlight">换句话说，本研究中的患者中，聚乙二醇干扰素alfa-2b与拉米夫定联用的人，比起单用聚乙二醇干扰素alfa-2b的人，在e抗原血清学转换上的持久性略逊色。<br><br>
  整个随访期间e抗原保持阳性的患者中DNA最终（随访3年后）降到1000拷贝/mL以下的比例只有6%，相反如果是保持阴性的患者，则有67%的人最后DNA降到1000拷贝/mL。</p>

  <h4>乙肝病毒（HBV）DNA水平</h4>
  <p>长期随访（3年）后，DNA降到10,000拷贝/mL以下的患者有28%，降到400拷贝/mL以下的有19%。聚乙二醇干扰素alfa-2b和拉米夫定联合用药的患者DNA降到400拷贝/mL以下要比仅用聚乙二醇干扰素alfa-2b的要多。<br><br>
  但是，聚乙二醇干扰素alfa-2b和拉米夫定联合用药的患者DNA降到1000拷贝/mL以下和聚乙二醇干扰素alfa-2b单药治疗DNA降到1000拷贝/mL以下的比例近似。<br><br>
  而且，两种治疗方案治疗的患者乙肝病毒（HBV）DNA水平降到400拷贝/mL以下的人数占比从治疗刚结束26周到3年的长期随访过程中都有所提升。</p>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/23-5-1.jpg" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

  <h4>谷丙转氨酶ALT</h4>
  <p>172名患者中有52人（占30%）长期随访中谷丙转氨酶恢复正常，这个比例和治疗结束后26周类似（36%）。<br><br>
  不管是拉米夫定和聚乙二醇干扰素alfa-2b联用还是聚乙二醇干扰素alfa-2b单用，谷丙转氨酶恢复正常的人数比例类似（33% 比 28%）。</p>
  <h4>表面抗原 HBsAg</h4>
  <p>整体来说，所有患者中有11%（19/172）的患者发生了表面抗原的清除。这19位患者其中11人是治疗结束26周之前发生的，还有8人是在治疗结束26周以后，也就是长期随访中发生清除的。<br><br>
  聚乙二醇干扰素alfa-2b和拉米夫定联合用药比起单用聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗，治疗结束经过长期随访以后表面抗原清除率，前者是后者的两倍。（15% 比 8%）</p>

  <div>
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  </a>
  </div>


shorttitle: 长期随访期间应答是否保持
card_content: 治疗结束不久获应答的患者
content:
  <h3>治疗结束不久应答者，长期随访期间各项指标应答是否持久，之前的疗效是否会保持下去？</h3><br>

  <h4>e抗原</h4>
  172名患者中，起始应答者（即治疗结束26周应答的患者）有64人。其中81%（52/64）的人在3年左右随访中e抗原达到清除状态。[5]经统计严格分析（Kaplan–Meier分析）起始应答者四年累计e抗原清除率为69%。

  <h4>DNA</h4>
  起始应答者中，58%的患者在LTFU长期随访研究中DNA降到了10,000拷贝以下且长期随访期间不反弹，45%的患者降到400拷贝/mL以下且随访期间不反弹。 经统计严格分析（Kaplan–Meier分析）起始应答者四年累计DNA降到10,000拷贝/mL以下几率为78%，降到400拷贝/mL以下几率为52%。

  <div>
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  </a>
  </div>

  <h4>ALT</h4>
  <p>64位起始应答者中，有77%的患者ALT在长期随访中恢复正常，4年累计谷丙转氨酶（ALT）复常率是85%。</p>
  <h4>表面抗原</h4>
  <p>64位起始应答者中，有30%的患者表面抗原（HBsAg）在长期随访中被清除，（Kaplan–Meier分析）所得4年累计表面抗原清除率是29%。</p>
  <div class="highlight"><h4>如何在早期预测e抗原水平复发</h4>
  经过统计分析（cox回归模型分析），发现以下这些因素暗示着e抗原治疗结束后长期随访中发生复发的风险增大：
  <ul>
  <li>年轻患者；</li>
  <li>HBV基因型不是A型；</li>
  <li>治疗结束26周后谷丙转氨酶（ALT）水平相对基线（治疗前）是升高的；</li>
  <li>治疗结束26周后病毒载量仍处于高水平。</li></ul></div>


shorttitle: 长期随访期间谁疗效更持久？
card_content:
  感染病毒基因型为A型<br>
  感染病毒基因型为B型<br>
  感染病毒基因型为C型<br>
  感染病毒基因型为D型

content:
  <h3>感染病毒基因型A、B、C和D型长期随访中谁的疗效更持久？</h3><br>
  图8是起始应答的A、B、C和D患者在治疗结束后长期随访中的应答情况：

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/27/23-8-1.jpg" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

  可以发现，起始应答（即治疗结束后26周短期随访中已经发生e抗原转阴）的患者在本研究（LTFU研究）的长期随访阶段，应答持久性随病毒基因型而不同：
  <ul>
  <li>HBV基因型A型患者中，有96%保持e抗原清除状态，非A型的有76%的保持e抗原清除；</li>
  <li>HBV基因型A型患者中，有81%乙肝病毒载量降到10,000拷贝/mL以下，非A型此比例为42%（这一点图中没有展示，但原文有提到）；</li>
  <li>HBV基因型A型患者中，有65%乙肝病毒载量降到400拷贝/mL以下，非A型此比例7%；</li>
  <li>HBV基因型A型患者中，有96%谷丙转氨酶复常，非A型此比例为64%；</li></ul>

  <p class="highlight">另外，实际上HBV基因型还影响了表面抗原转阴情况：</p>
  <ul><li>
  172名患者中，A型患者长期随访中有28%的人发生了表面抗原（HBsAg）清除，非A型的有3%发生HBsAg清除；</li>
  <li>关于疗效持久性，起始应答者中的A型患者有58%的人在长期随访阶段陆续发生了表面抗原清除，非A型的起始应答者只有6%的比例发生HBsAg清除。</li></ul>


shorttitle: 治疗前的各项指标情况
card_content: 该研究所有患者
content:
  <h3>该研究所有患者治疗前的各项指标情况如何？
  </h3>
  <br>
  <h4>被招募患者不包括以下情况</h4>

  这几个研究试验中，患者年龄分布近似，性别比例近似：大多数患者为29-41岁，男性占多数。<br><br>
  四个临床实验中患者的种族分布有差异。 Janssen研究中非亚洲人群居多，他的研究中的患者病毒基因型A型和D型居多，另外三个研究亚洲人群较多，且基因型为B型和C型居多。<br><br>
  个别指标Janssen的研究中和其他三个有差别：Janssen中谷丙转氨酶（ALT）基线水平相对更高。<br><br>
  Janssen和Chan使用聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗e抗原阳性患者。这两个研究之中的患者种族差异比较大：前者白种人居多，而Chan的研究亚洲人居多。而且患者基因型也差异很大：前者是A型、D型为主；后者正好互补--B、C型居多。


  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/28/24-%E8%A1%A82.jpg" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>


shorttitle: 哪种方案停药后应答效果更高
card_content:
  e抗原阳性慢乙肝患者<br>
  PEG干扰素α2a単药治疗<br>
  PEG干扰素α2b単药治疗<br>
  普通干扰素単药治疗<br>
  拉米夫定単药治疗<br>
  PEG干扰素与拉米夫定联合

content:
  <h3>聚乙二醇干扰素alfa-2a单药治疗、聚乙二醇干扰素単药alfa-2b単药治疗、普通干扰素単药治疗、拉米夫定単药治疗、聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合治疗，疗效差异。</h3><br> 
  <h4>Cooksley的II期临床实验中的结果</h4>
  <div class="highlight"><ul><li>
  聚乙二醇干扰素alfa-2a180ug每周的剂量治疗之前没有进行过治疗的e抗原阳性患者（疗程24周）时，效果比普通干扰素（4.5百万单位）三次一周效果要更好，尤其是联合应答方面，这个联合应答指治疗结束e抗原清除、且乙肝病毒（HBV）DNA被抑制到5*10^5拷贝/mL以下、且谷丙转氨酶复常。</li>
  <li>这里联合应答率在聚乙二醇干扰素治疗的患者中是27%，在普通干扰素患者中只有11%。</li>
  <li>该研究中的B型患者疗效比C型应答效果好。</li></ul></div>

  <h4>在Lau的临床实验中的结果</h4>
  <div class="highlight">
  <ul><li>
  用含有聚乙二醇干扰素的方案治疗的患者的生化学应答和病毒学应答都较为持久，且和患者之前是否接受过抗乙肝病毒治疗无关。</li>
  <li>这个研究中发现基线谷丙转氨酶（ALT）水平大于5被正常值上限的患者病毒学上持续应答率要比小于2被正常值上限的患者的应答率大（41%比29%）。拉米夫定病毒应答率只有20%多。</li>
  <li>另外，Lau的研究中B型患者和C型患者似乎应答类似。</li></ul>
  </div>


  <div>
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  </a>
  </div>

  <br>

  <div>
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  </a>
  </div>

  <br>

  <div>
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/28/24-3-1.jpg" class="enlarge-image">
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  </a>
  </div>

  <h4>Janssen和Chan的研究</h4>

  Chan的研究显示：治疗结束时以及治疗结束后的随访阶段，生化学和病毒学应答在有聚乙二醇干扰素的组别中明显要更好。<br><br>

  尽管在治疗结束时生化学应答和乙肝病毒（HBV）DNA一直情况在联合组中看似更好，但是在随访结束时两组间的应答情况差异不大。<br><br>

  换句话说，在治疗刚结束时的应答结果不代表在治疗结束后一段时间后还是类似的情况。<br>

  <p class="highlight">当然，有些因素可以预测应答疗效，包括高谷丙转氨酶（ALT）水平、低病毒载量和之前没有接受过干扰素这个因素。</p>

  感染病毒为A型的患者持续	应答率最好（47%）,而D型患者还是很低（25%）。<br><br>
  组织学应答无论什么治疗方案都差不多。<br><br>

  Janssen研究中，治疗结束时，联合治疗组患者中只有51%获得生化学应答（即谷丙转氨酶复常），而在Chan的研究中，同样是联合治疗组，这个比例就有90%之高。特别注意，这里所提是治疗结束时而非随访结束时，所以会和上述图片（随访结束时的数据）中的结果不一样。<br><br>
  <h4>
  各研究表面抗原清除情况</h4>
  Janssen研究中，有7%的患者发生了表面抗原（HBsAg）清除，其他研究这个比例更低一点。可能是因为Janssen的患者群体和别的研究不一样的关系，Janssen研究的人群很多事欧洲的病人，而且34%的人感染HBV基因型为A型（表面抗原持久的清除率在A型患者中更多一点）。<br>
  <div class="image-wrap">
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  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/28/24-%E8%A1%A83%E5%B0%8F_1.jpg" alt="">
  </a>
  </div><br>
  <h4>聚乙二醇干扰素治疗和其他方案比较</h4>
  四个研究结果都显示聚乙二醇干扰素治疗的e抗原阳性慢乙肝患者，在生化学持续应答、病毒学持续应答方面要比单用拉米夫定或者普通干扰素效果好。聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗时，拉米夫定虽在治疗期间增强了病毒抑制的作用，但是没有在停药后保持抑制。<ul><li>
  生化学持续应答（即治疗结束后谷丙转氨酶一直处于正常值）的比率为25%到39%；</li>
  <li>病毒学持久应答（即DNA水平治疗结束后降到5*10^5拷贝/mL以下）几率为25%到34%。</li></ul>
  <h4>聚乙二醇干扰素的安全性和病患对它的药物耐受性</h4>
  四个实验中干扰素用药剂量调整、停药比例、YMDD变异、严重不良反应占比的情况如下图：

  <div class="image-wrap">
  <a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/28/24-%E8%A1%A84.jpg" class="enlarge-image">
  <img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/10/28/24-%E8%A1%A84%E5%B0%8F.jpg" alt="">
  </a>
  </div>
  <p>
  试验中干扰素用药剂量调整是因为ALT升高、血液指标的变化（比如嗜中性白血球减少）以及不良反应。</p>
  <p class="highlight">聚乙二醇干扰素治疗的患者和普通干扰素治疗的患者所报告的不良反应数量差不多。主要包括发热、肌痛、疲乏、头痛等。</p>

  <p>尽管有不良反应报告出现，但这些研究里聚乙二醇干扰素治疗患者，因这些不良反应而停药的仅占10%。<br><br>
  严重的不良反应事件在聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗患者中有4%、7%（两个研究分别的数据）；另外，在聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗患者中有8%、12%（两个研究分别的数据）。<br><br>
  最常见的严重不良反应包括感染、甲状腺疾病、沮丧、肝炎突发。<br><br>
  研究中没有和治疗、失代偿肝病有关的死亡发生。</p>
  <p class="highlight">拉米夫定单药治疗如果延长疗程会导致和耐药有关的病毒变异发生，比如YMDD变异。在有含有聚乙二醇干扰素药物进行治疗的患者中（包括联合用药的患者）这种变异的比例要低很多，可以见表格4。</p>


# sciblog_reference

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  SCI文献 F Bonino, P Marcellin, G K K Lau, S Hadziyannis, R Jin, T Piratvisuth, G Germanidis, C Yurdaydin, M Diago, S Gurel, M‐Y Lai, M R Brunetto, P Farci, M Popescu,  P McCloud. Predicting response to peginterferon α‐2a, lamivudine and the two combined for HBeAg‐negative chronic hepatitis B. Gut 2007;56:699–705.


link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2893.2003.00450.x/abstract
description:
  SCI 文献 Cooksley, W. G. E., Piratvisuth, T., Lee, S.-D., Mahachai, V., Chao, Y.-C., Tanwandee, T., Chutaputti, A., Chang, W. Y., Zahm, F. E. and Pluck, N. (2003), Peginterferon α-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Journal of Viral Hepatitis, 10: 298–305.


link: http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(08)00850-0/fulltext
description:
  SCI文献 Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, Simon K, Trojan J, Tabak F, So TM, Feinman SV, Mach T, Akarca US, Schutten M, Tielemans W, van Vuuren AJ, Hansen BE, Janssen HL. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b.Gastroenterology. 2008;135(2):459.


link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2036.2005.02616.x/full
description:
  SCI文献 HUI, A. Y., CHAN, H. L.-Y., CHEUNG, A. Y.-K., COOKSLEY, G. and SUNG, J. J.-Y. (2005), Systematic review: treatment of chronic hepatitis B virus infection by pegylated interferon. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 22: 519–528.


# sciblog_knowledgepiece

title: 哪些e抗原阳性慢乙肝患者需要接受抗病毒治疗?
content:
  乙型肝炎是一个全球范围内主要的健康问题。世界卫生组织（WHO）曾报道大约全球有超过4亿乙肝病毒携带者，将近75%的携带者居住在亚洲和西太平洋地区。在这些地区，HBV感染经常发生在围产期和幼儿时期。<br><br>
  大多数来自这些地区的患者是典型的e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎患者，他们体内有着高水平的乙肝病毒，在感染后的10-30年，他们会逐渐发展成严重的肝炎，谷丙转氨酶（ALT）会上升。相反，在童年晚期、青春期、成年后感染的患者会在感染后很短一段时间内出现谷丙转氨酶升高。<br><br>
  尽管自发的e抗原血清学转换会在许多e抗原阳性的患者中出现，但是肝炎的持续时间会变长而且病症会变得越来越严重，可能发展成肝硬化。因此，在ALT出现升高后的3到6个月内如果乙肝病毒（HBV）DNA始终保持高水平的e抗原阳性患者应该接受抗病毒治疗。


title: 评判乙肝治疗成功的指标
content:
  不管是用什么抗病毒药物，评判成功治疗慢乙肝病毒感染的疗效指标都包括：
  <ol><li>e抗原（HBeAg）的清除；</li>
  <li>血清乙肝病毒DNA水平的下降；</li>
  <li>谷丙转氨酶（ALT）水平恢复正常，</li></ol>
  因为这些指标变化都和良好的长期疗效有关联。在e抗原阳性的患者中，血清中持久的e抗原清除和日后：
  <ol><li>血清中表面抗原（HBsAg）的清除；</li>
  <li>演变成肝硬化或肝细胞癌的几率的降低；</li>
  <li>最终生存质量的改善，</li></ol>
  都有关。


title: 聚乙二醇干扰素和核苷（酸）类似物简介
content:
  在目前的治疗乙肝方法中，聚乙二醇干扰素依然能够促使一年疗程结束后最高的持续应答率。另外，干扰素治疗后有应答的患者有很大的机会（最终）发生表面抗原清除。在过去的研究中，e抗原清除后随访5年的数据显示，12%到65%的患者在这5年中后来出现了表面抗原（HBsAg）的清除。聚乙二醇干扰素治疗变得相对复杂是因为其副作用的发生，诸如流感样症状、血细胞减少、抑郁。<br><br>
  核苷（酸）类似物诸如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替诺福韦病患能够很好地被患者耐受，但是由于并不显著的血清学转换率以及停药后高风险的复发率，导致患者经常需要延长治疗甚至长期用药。<br><br>
  <p>即使今天，通过延长治疗使得病毒学应答持久是可行的，但是患者仍面临着长期治疗过程中的耐药风险。


title: 如何更加科学地找到最适合使用聚乙二醇干扰素的患者？--预测的威力
content:
  <p class="highlight">因为聚乙二醇干扰素和核苷（酸）类似物的治疗都是有效的，而且它们有各自的优点和缺陷，所以什么治疗手段在什么样的患者中应作为一线治疗方案一直很受关注。</p>
  <p>
  在选择采用哪种抗病毒治疗方案时，药物使得患者获得应答的几率和患者自身的特征都应予以考虑。
  </p>
  <p>最近许多关于聚乙二醇干扰素为期1年治疗e抗原阳性乙肝患者的研究证实，
  <ol><li>基线高谷丙转氨酶（ALT）水平；</li>
  <li>低乙肝病毒（HBV）DNA水平；</li>
  <li>之前未曾接受过干扰素治疗；</li>
  <li>基线低e抗原（HBeAg）水平；</li>
  <li>HBV基因型（A、B型），</li></ol>
  是可获得应答的预测因子。</p>
  <p>
  零九年的欧洲肝病协会临床治疗指南并没有提供特殊的建议来指导临床哪些患者适合使用聚乙二醇干扰素来治疗；早期的研究中关于类似的证据也很少。所以，本研究中的目的就是研究出一个模型：能够用来预测e抗原阳性慢乙肝患者在接受聚乙二醇干扰素治疗后，获得持久应答的几率。
  </p>
  <p>
  这个模型能够使得全球的临床医师选择最适合使用该药物进行治疗的患者。
  </p>


title: 本文预测疗效的公式是否通用？
content:
  该研究的结果有很大的通用性，其一是它具有很大的样本；第二，被研究患者全球范围内的分布：该文章结合了2个最大的针对聚乙二醇干扰素治疗e抗原阳性的慢性乙肝患者的研究数据，并且基于所有的病毒基因型，来构建这个预测模型。<br>
  <p class="highlight">本文所提供的公式能够用来预测个人获得应答的几率。通过流程图还可以更加快速地估计患者将来的应答率。</p>


title: 聚乙二醇干扰素临床使用现状
content:
  美国药监局FDA批准药物聚乙二醇干扰素和其他5种核苷（酸）类似物都可被用来治疗慢性乙肝。治疗方案的选择变得非常重要而且更加复杂。干扰素与核苷（酸）类似物都被证实是有效的而且都能促进长期的预后。在选择治疗方案的时候 ，这些药物的优缺点以及患者自身的特征应该都被考虑。<br><br>
  所有的主要临床指南都推荐基于干扰素的治疗为有效的一线治疗方法，无论是对于e抗原阳性的慢乙肝患者也好还是e抗原阴性的患者，因为比起直接抗病毒药物（核苷类） ，通过（聚乙二醇）干扰素治疗的患者可能更容易获得持久应答和表面抗原（HBsAg）清除。<br><br>
  为了减少病情复发风险，核苷（酸）类似物通常在e抗原（HBeAg）血清学转换后继续延长治疗几个月。<br>
  <p class="highlight"> 长期接受替比夫定或者拉米夫定治疗而获得e抗原转换的患者，假使停药后，有86%的患者能够继续保持这种转换至少6个月，但是是否能够长期保持e抗原血清学转换还不得而知。</p>

  但是，如今聚乙二醇干扰素临床中被处方的数量不到所有治疗慢性乙肝处方的10%。<br>

  <div class="highlight">这种低使用率可能是因为：
  <ol>
  <li>该药物的明显的副作用；</li>
  <li>许多人不接受注射治疗。</li>
  <li>之前针对聚乙二醇干扰素优势患者（即接受治疗后获得持久应答和表面抗原转换几率高的患者）的推荐也比较缺乏.</li>
  </ol>
  </div>

  所以，当我们能够判别一个病人是否有高几率在接受聚乙二醇干扰素治疗后获得应答时，就会有更多临床处方出现，从而通过使用该药物获得持久应答的人数就有可能增加。<br><br>
  本文作者认为，研究那些停药后获得持久应答的患者的HBV基因型非常重要。其他优化聚乙二醇干扰素治疗方案时用到的方法包括定量检测e抗原（HBeAg）和表面抗原（HBsAg）。这些方法仍然在被科学家验证当中，还不能作为常规方法被大部分临床医师使用。<br><br>
  更多的临床试验正在进行当中来验证本文模型的有效性。


title: 病毒载量和e抗原孰轻孰重？
content:
  尽管在一些患者中e抗原发生清除，但病毒仍然可能大量复制，所以对于e抗原阳性慢性乙肝患者来说，应将e抗原（HBeAg）清除和乙肝病毒（HBV DNA）降到低水平结合起来作为治疗终点。<br><br>
  尤其是在乙肝病毒（HBV DNA）非A型的患者中，病毒很有可能发生前C基因或C基因启动子区域的变异，故即使e抗原清除仍然是有肝病继续进展的风险。<br><br>
  总之，e抗原清除和乙肝病毒（HBV DNA）抑制，无论在病毒自然史还是抗病毒治疗中，都是极其关键的。当然，基于干扰素治疗的e抗原清除与疾病发展成肝硬化和肝细胞癌的几率降低有关联，同时还能改善生存质量。


title: 聚乙二醇干扰素治疗刚结束时不久，许多患者病毒仍检测到是否意味着病毒未来一定降不下来？
content:
  血清中乙肝病毒（HBV DNA）大量复制预示着疾病将会发展成肝硬化和肝细胞癌。病毒水平大于10,000拷贝/mL（相当于2000IU/mL）的患者所面临的这种疾病继续发展的风险相比那些病毒水平小于300拷贝的患者要大。<br>
  <p class="highlight">尽管通过聚乙二醇干扰素治疗刚结束时不久，病毒检测不到的病人数量相对较低，但是随着时间推移，聚乙二醇干扰素治疗后的长期随访过程当中，发现有越来越多的人开始发生有效应答。</p>


title: 本文针对e抗原阴性患者有意义吗？
content:
  本研究没有直接比较这两种不同的聚乙二醇干扰素的效果差异。然而，过去的一些科学文章报道过本文所回顾的这两组研究分析结果类似。<br><br>
  此外，不幸的是本文由于该研究团队没有e抗原阴性乙肝患者的数据所以没有对这部分患者进行分析。因为持续应答几率低，所以使用聚乙二醇干扰素治疗e抗原阴性慢性乙肝患者，与e抗原阳性患者相比要少一点。所以针对e抗原阳性患者做应答预测似乎更有意义。


title: 聚乙二醇干扰素alfa-2a应该多少疗程剂量在国际不同临床指南中仍有分歧
content:
  聚乙二醇干扰素 alfa-2a被证明对治疗e抗原阳性的慢性乙肝患者有效且是唯一一个在所有国际治疗指南中推荐的一线药物。尽管批准剂量是180ug/周，疗程是48周，但是目前全球各地的指南在推荐这个药物时仍然有分歧，没有在“什么是最适合的疗程和剂量？”上达成共识。<br>
  <div class="highlight">
  比方说，
  <ul>
  <li>欧洲肝病学会和美国肝病学会的指南都有推荐48周的疗程；</li>
  <li>亚太肝病学会指南推荐聚乙醇干扰素90到180ug/每周至少6个月的疗程并且建议那些感染病毒基因型为C的患者予以更长时间治疗；</li>
  <li>美国肝病学会推荐的对于e抗原阳性患者来说最合适的疗程是6个月至少，剂量90ug每周。</li></ul>
  </div>


title: NEPTUNE研究中聚乙二醇干扰素治疗最佳疗程和剂量是多少？
content:
  <p>本研究显示聚乙二醇干扰素α-2a（180ug每周持续48周）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者结束后第6个月的HBeAg血清学转化率达36.2%，相比本实验其他组别最高。这些组别当中有一项为180ug/周持续24周（也就是说半年）治疗。结果显示，24周治疗效果不如48周，90ug/每周剂量治疗的效果不如180ug/每周的剂量。</p>


title: 病毒基因型为B、C型患者疗效分析
content:
  <p>B型和C型是亚太地区乙肝患者中最常见的病毒基因型。在早些年的研究当中，比如聚乙二醇干扰素II期临床研究，人们发现基于干扰素的治疗中，B型的患者比治疗C型的患者更加容易获得应答，C型和D型相对于A型和B型更加难治。<br><br>

  但是，最新的研究，包括本研究--Neptune研究和之前的聚乙二醇干扰素III期临床研究都证实B型和C型的患者，在接受180ug/48周的治疗时，他们的e抗原血清学转换率（本研究中主要评判疗效指标）相似。对于B型患者来说，180ug的剂量和48周的疗程使得应答率最高。<br><br>

  当把第二类指标（如表面抗原、DNA、ALT等）考虑进去时，过去的一些研究中把B型和C型的疗效差异还是体现出来了。比如（接受180ug48周）治疗结束后第6个月血清中DNA水平小于2,000IU/mL的患者在B型中是47%，在C型中占25%。又比如同样是180ug剂量48周疗程，基因型B型的患者治疗结束后谷丙转氨酶复常率64%，C型患者则为49%。</p>


title: HBV DNA基线和表面抗原基线水平是两个重要的独立预测因子，预测e抗原血清学转换
content:
  <p>HBV DNA基线和表面抗原（HBsAg）基线水平对于预测e抗原血清学转换非常重要，是两个重要的独立预测因子。类似HBV DNA基线水平的重要性在之前的研究中已经被报道，（无论是针对e抗原阳性慢性乙肝的患者还是e抗原阴性慢性乙肝的患者来说）。<br><br>
  本研究同样证实了治疗过程中表面抗原水平和e抗原治疗结束后6个月血清学转换的关系。<br><br>
  治疗开始后第24周是表面抗原达到1500IU/mL以下的患者（40%）比第12周要多(27%)。<br><br>
  患者的表面抗原如果在12周以及24周前都是大于20,000IU/mL的，那他们接受48周的聚乙二醇干扰素治疗时，很难最终获得持续应答，所以很有必要在未来去探索是否在这部分难治的病人当中，疗效延长超过48周或者使用其他的治疗手段可以使他们获得持久应答。<br><br>
  这种探索的结果能够使得RGT治疗（response-guided therapy，即根据应答引导的个性化管理慢性乙肝治疗）更迈进一步。</p>


title: 治疗乙肝时，肝炎突发或者ALT突然上升很多是好事还是坏事？
content:
  <p>在接受干扰素治疗时或者停用拉米夫定后，肝炎突发的现象在慢乙肝患者中很常见，它有可能威胁生命，但也有可能和病毒应答有关。<br><br>
  干扰素所诱导的肝炎突发（就是本研究中的宿主诱导突发）影响了大概25%到40%的患者，他是干扰素刺激作用所导致的，这种刺激作用具有能够增加T细胞细胞活性、并且提高杀伤细胞的功能。通常，这种类型的肝炎突发事件都会发生在HBeAg阳性患者接受治疗的第2到第3个月，随后可能发生HBeAg 血清学转化。<br><br>

  拉米夫定相关的肝炎突发发生在10-20%的患者身上，通常是停用拉米夫定以后。这种类型的突发可能是由病毒重新开始复制导致的，而且跟疾病发展成失代偿肝病有关。</p>


title: 肝炎突发实质是什么，突发时肝脏内部究竟发生了什么？
content:
  <p>自发的和治疗诱导的炎症突发在慢性乙肝中是很常见的。血清异常升高是肝脏内炎症增多所导致的结果，这些炎症在发生时会伴随肝内的淋巴细胞尤其是细胞毒性T细胞的数量增加。T病毒细胞对于控制HBV是很重要的，但是也有可能诱导肝脏损害。<br><br>
  通过IFN治疗的时候，药物会刺激T病毒细胞和NK细胞发生作用。普通干扰素在治疗的过程当中肝炎突发经常会在治疗开始第二和第三个月发生，它可能预示着未来的病毒应答和疾病缓解。这种类型的肝炎发作代表着免疫系统在清除HBV感染。
  </p>


title: 围绕“肝炎突发”，就与应答有关的因素展开讨论
content:
  <p> 治疗期间的的肝炎突发比起治疗后的和应答结果关系更大。除此之外，应答还取决于HBV基因型和肝炎突发的程度（谷丙转氨酶上升的幅度）。在以前的研究中，肝炎突发的程度与表面抗原（HBsAg）血清学转化关系很大，这种关系无论在慢乙肝自然史还是干扰素药物时都有被发现。<br><br>
  这个研究中一个重要的发现是肝炎突发的两种不同方式，一种是开始稳定的病毒载量然后出现下降（宿主诱导的突发），另一种是突发后病毒水平上升并且出现病毒水平波动（病毒诱导的突发）。发生宿主诱导的突发的患者在应答效果比另一种突发要好得多。</p>


title: “是否是宿主诱导的突发”：唯一能够独立预测应答效果的因子
content:
  <p>多变量分析显示“是否是宿主诱导的突发”对于治疗应答来说一个唯一的独立的预测因子。有趣的是，在这份调查研究中，所有发生表面抗原（HBsAg）转化的患者都曾经发生过宿主诱导的肝炎突发。这种现象证明了以下说法：</p>
  <p class="highligh">“控制或者消除体内的病毒，也就是说血清e抗原（HBeAg）和表面抗原发生清除，主要归功于体内健壮的免疫系统，而不是对于病毒的直接作用。”</p>


title: 病毒诱导的肝炎突发对人体来说并不是好事
content:
  <p>病毒诱导的肝炎突发出现在HBV DNA水平升高以后，和与拉米夫定治疗有关，这种突发一般在治疗后出现的频繁。它主要是因为拉米夫定停药以后病毒重新被激活的原因（这里reactivation这个词应该再去查一下）。这种突发不会促使疾病缓解，而且和临床病情加剧和疾病恶化有关。<br><br>
  在我们的研究中有过病毒诱导的肝炎突发患者较少导致最后的应答，而且似乎对于治疗应答是有害的而不是有利的。病毒诱导的突发不单单只会在接受干扰素和拉米夫定治疗的慢性乙肝患者出现，而且还会发生在疾病自然史中。</p>


title: 肝炎突发和聚乙二醇干扰素alpha-2b治疗的分析
content:
  <p>总之，接受干扰素或者聚乙二醇干扰素治疗的过程中，不应该因为一有突发就改用或者加用核苷（酸）类似物，干扰素也不应马上被停药。<br><br>
  那些容易进展为肝衰竭的肝硬化患者应该特别注意。</p>
  <p class="highlight">治疗期间发生的肝炎突发很有可能是宿主诱导或者干扰素诱导的突发，他们一定程度上预示着e抗原（HBeAg）甚至表面抗原（HBsAg）的消失。<br><br>
  相反，治疗结束后发生突发尤其是在拉米夫定停药后，一般是有害的突发，这种突发往往出现在HBV DNA升高以后，很少会促成最后的治疗应答。这时，重新考虑使用核苷类似物应该予以考虑。</p>
  <p>肝炎突发在聚乙二醇干扰素 α-2b単药或者这种干扰素与拉米夫定联用的治疗中起到很重要的角色。之前发生过肝硬化的病人有较大的风险发生突发。另外，宿主诱导的肝炎突发可能预示着对于治疗的应答。</p>


content:
  <p>核苷类（酸）类似物（NAs）在大多数HBeAg阴性乙肝患者中，能够保持对于病毒复制的抑制，而且人体对其有很好的药物耐受性。但是，非常难确定这种口服的抗病毒治疗是否可以停药。不过，一年的聚乙二醇干扰素治疗可以使得一些HBeAg阴性乙肝的患者能够获得停药后持续的应答效应。</p>


content:
  <p>血清中表面抗原（HBsAg）似乎可以反映肝脏中共价闭合环状DNA（cccDNA）的量，cccDNA是HBV病毒基因转录的模板。最近几项研究都建议血清中的HBsAg水平可能标志着人体对于干扰素治疗应答几率的高与低。HBsAg的下降反映了肝脏内cccDNA的下降。</p>


title: 什么时候做继续治疗还是停药换方案比较合适？
content:
  <p>用于预测持续应答（SR）的最佳方法是将表面抗原（HBsAg）定量水平与乙肝病毒（HBV） DNA下降水平结合起来看。经统计处理发现，决定是否继续治疗也不需要太晚，比如24周，因为与12周相比，24周预测SR的作用并没有更好一些。</p>


title: 预测持续应答（SR）几率看表面抗原（HBsAg）一个指标够吗？
content:
  <p>经数学统计处理证明，接受聚乙二醇干扰素治疗的HBeAg阴性慢性乙肝患者在早期阶段仅仅依靠HBsAg水平来精确预测持续应答（SR）是不可能的。</p>
  <p class="highlight">然而，把疗程过程的中HBsAg下降和病毒下降情况两者结合在一起，便能够形成一条明确的停药原则。</p>


title: 此研究中，究竟哪一部分e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素治疗效果相对更好？
content:
  <p class="highlight">
  在12周时，同时发现HBsAg下降和DNA下降大于2log 拷贝/ml的患者拥有最高的获得SR的几率（39%）。<br><br>
  这一组人应该被鼓励完成为期48周的治疗。</p>


title: DNA要下降到多少对于HBeAg阴性慢乙肝患者最合适?
content:
  <p>该研究把SR定义为治疗结束6 个月时，HBV DNA 水平<10,000 拷贝/mL，并且ALT 水平恢复正常。<br><br>
  有些人可能会争议说HBV DNA 的下限应该更低一点。用敏感的PCR 检测方法检测到治疗后HBV DNA 阴性的确是一个主要的治疗终点。</p>
  <p class="highlight">尽管如此，干扰素治疗的HBeAg 阴性的CHB 病人常常不能达到这些治疗终点。<br><br>
  另外，大样本研究表明，如果HBeAg 阴性的CHB 病人HBV DNA<10,000 拷贝 /mL，那么他们发展为肝硬化和肝细胞癌的危险性降低。</p>
  <p>而且，本研究中HBV DNA 的临界值以及随访期限与最近的欧洲指南对干扰素治疗应答的定义和几项重要的关于干扰素治疗慢性乙肝的研究的随访期限分别是一致的。</p>


content:
  <p>乙肝病毒抑制剂诸如拉米夫定和阿德福韦酯停药后，持久应答率低，只有在10到15%服用拉米夫定的患者能够持久应答。<br><br>
  拉米夫定治疗e抗原阳性慢乙肝持久应答率要比干扰素低。另外，长期使用核苷类似物与耐药相关的乙肝病毒（HBV）变异有很大关系。有报道称，57%的患者使用拉米夫定治疗3年后会发生耐药。</p>


content:
  <p>有越来越多的证据表明，只有完整的而且有力的HBV特异性的免疫应答才能够控制和消除病毒，从而延缓疾病发展。这些证据建议对于乙肝治疗的持久应答需要诱导宿主（就是患者自身）的免疫应答，这种应答只能够通过免疫调节剂的治疗获得，比如干扰素。<br><br>

  聚乙二醇干扰素出现以后经常拿来和普通干扰素进行比较。聚乙二醇干扰素的效果要好于普通干扰素是因为前者在血液中的浓度能够保持更久。
  </p>


title: 联合聚乙二醇干扰素和拉米夫定用药，作用比单用干扰素会好么？
content:
  <p>聚乙二醇干扰素其更好的药代动力学特质使其在治疗丙型肝炎中有更高的应答率，而且也有研究表明在治疗e抗原阳性的慢性乙型肝炎时比起以前的方法（普通干扰素、拉米夫定、阿德福伟）有更进步的应答几率。
  <br><br>
  在这个大型的随机研究中，接受聚乙二醇干扰素alfa-2b単药治疗e抗原阳性慢乙肝的患者，其持久应答（e抗原清除）的几率为36%。聚乙二醇干扰素联合拉米夫定用药的应答效果在治疗刚结束的时候要比单用好，但是不能够保持到随访结束，在随访结束时，两种治疗方案组患者的应答率相近。
  <br><br>
  尽管已开始治疗期间联合治疗的数据让人觉得患者对拉米夫定也产生应答（e抗原清除和HBV DNA水平减少），但这种应答并不能持久。这个发现和以前的研究很相似，即拉米夫定治疗停药e抗原的反跳几率为49%到54%。</p>


title: 预测聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝时疗效的因素
content:
  <p>该研究揭示了HBV 基因型的重要性，它可以作为聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝时获得应答的独立预测因子，有预测作用。</p>
  <p class="highlight">
  聚乙二醇干扰素的副作用和不良反应的发生频率和普通干扰素很相似。<br><br>

  联合聚乙二醇干扰素alfa-2b与拉米夫定治疗的效果并不比单用聚乙二醇干扰素alfa-2b要好。</p>


title: 病毒抑制和肝细胞癌几率减少的关系
content:
  <p>血清中乙肝病毒（HBV）载量很高<span id="wenzhongzhushi">2</span>对于e抗原（HBeAg）阳性的慢性乙型肝炎患者和肝硬化的患者来说，与发展成肝细胞癌有关联。所以，有效地抑制病毒以及改善组织学<span id="wenzhongzhushi">3</span>，在一定程度上，能够降低发展成肝细胞癌或者其他肝脏相关的复杂疾病的几率。</p>


title: 核苷类与干扰素
content:
  <p>目前有两种抗病毒治疗方法治疗慢乙肝。一种为口服的核苷酸类似物，它能够有效地抑制乙肝病毒（HBV）聚合酶的作用，抑制病毒载量，并减少肝炎症状及肝纤维化。但是，许多病人在核苷类似物治疗停药后就会出现病毒反跳。有些患者可能会发展成肝脏失代偿如果过早停药。此类药物的长期使用会因为耐药性以及将来可能出现的不良反应的而被限制。<br><br>
  相比之下，干扰素同时拥有直接抗病毒和免疫调节两种作用。尽管干扰素会带来更多副作用而且需要皮下注射（有些患者会认为口服更方便），但它却有疗程有限（不需要终身使用）、没有耐药性的风险等优点。聚乙二醇干扰素是在（普通）干扰素的基础上加以聚乙二醇化构成的，因为这个聚乙二醇化（所改变的药物构型）延长了该药物在人体内的半衰期以及平均的血药浓度。<span id="wenzhongzhushi">4</span></p>


title: 聚乙二醇干扰素和e抗原血清学转换
content:
  <p>聚乙二醇干扰素治疗一个疗程以后，有30%到40%的患者获得e抗原（HBeAg）血清学转换，这个比率比起服用拉米夫定的患者要高很多（后者10%-20%）。在白种人中，通过聚乙二醇干扰素治疗在治疗结束时已经获得应答的人当中，有81%的患者能够在后续随访过程中保持e抗原血清学转换，有30%的人能够保持治疗时已经获得的的表面抗原血清学转换。因为亚洲人在围产期感染HBV，所以过去的研究尚不知道这些结论能否在亚洲人身上实现。</p>


title: 治疗结束时所发生的病毒学应答对于停药后能够维持长期的应答是有预示效果的。
content:
  <p>该文章提供了关于中国患者接受聚乙二醇干扰素治疗e抗原（HBeAg）阳性慢性乙肝的长期随访数据。大多数在治疗结束的时候发生病毒学应答的患者都能在后期保持持久的应答（疗效）。在随访5年期间里面，大概有80%的初始（就是治疗刚结束时）已经发生病毒学应答的患者继续保持e抗原血清学转换和谷丙转氨酶（ALT）正常化，有60%的初始病毒学应答应答者在结束治疗后5年中保持DNA小于10,000拷贝/mL。一开始没有发生e抗原血清学转换的患者治疗结束后，5年中自发转换的也有60%的比例。治疗时发生病毒学应答的患者后面进展成肝硬化和进展性肝纤维的情况很少见。<br><br>
  治疗结束时所发生的病毒学应答对于停药后能够维持长期的应答是有预示效果的。</p>


title: 疗效持久性讨论
content:
  <p>经过普通干扰素治疗后获得e抗原血清学转换的患者中，有10%到20%的人在后面四到十四年会发生反弹。本研究得出77%的初始对于聚乙二醇干扰素应答的患者在治疗结束后随访5年的时间里继续保持应答。这个比率比起口服类的核苷类似物来说要高。<br><br>
  拉米夫定糟糕的持久性还可能会导致肝脏失代偿和死亡。当然，这几年随着核苷类似物的发展，药物的耐药性逐渐降低，比如恩替卡韦和替诺福韦。然而，性价比、长期用药的安全风险、停药后的疗效持久性仍然是核苷类似物所面临的问题。<br><br>
  作为免疫调节剂，聚乙二醇干扰素在停药后长期e抗原血清学转换和表面抗原血清学转换有作用。因为在目前的研究中，随访的时候没有一个未曾经过治疗的对照组，所以不足以回答“长期e抗原转换率究竟是聚乙二醇干扰素的延迟作用还是仅仅是患者自身的免疫系统随着时间在起作用”这个问题。</p>


title: 讨论本研究患者表面抗原清除率低的问题
content:
  <p>在接受聚乙二醇干扰素alfa-2a（和本研究用的有差异）的e抗原阴性的慢乙肝患者中，表面抗原清除率在治疗结束6个月以后为3%，3年后为9%。这样的高表面抗原的转换率在接受拉米夫定治疗的患者中是看不见的。<br><br>
  通过聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗e抗原阳性慢乙肝的白种人中，表面抗原清除率从治疗开始后78周的7%上升到治疗开始后3年时候的11%。<br><br>
  在我们的研究中，即使一开始没有获得病毒学应答的患者，在随访5年过后，e抗原的血清学转换几率甚至依然在增加。<br><br>
  在本研究中只有2个人发生了表面抗原（HBsAg）的清除，这个结果比起以前的研究是要低的。一方面是因为在以前的比如Marcellin的研究中，他所研究的大部分患者感染病毒基因型为A型，A型的患者在应答上（e抗原血清学转换或者DNA抑制）比起其他基因型都是最高的。除了基因型的影响，本研究HBsAg清除率低还有一个原因是以前感染病毒时候年龄，在亚洲许多病患都是母婴垂直传播，这种传播方式给以后带来的问题就是自发应答（表面抗原清除）的几率本身就低，因为患者长期处在免疫耐受的阶段。</p>


title: 随访3年后不再有e抗原反跳的现象发生
content:
  <p> 本研究有一个关于在随访5年中e抗原发生反跳的结果，但是同样也得到了数据证明在随访3年后不再有e抗原反跳的现象发生，所以换句话说聚乙二醇干扰素治疗3年后e抗原血清学转换率是不是真正持久应该是能够判断了。</p>


title: 病毒被抑制对于长期预后有预示作用
content:
  <p class="highlight">治疗期间的DNA抑制的情况对于长期预后有预示作用。尤其是16周乙肝病毒（HBV）DNA的水平。治疗开始16周测出DNA为大于100,000拷贝/mL的话，治疗后5年的病毒学应答几率只有5%，所以说这应该被考虑作为一个停药的原则。</p>
  <p>另外，根据这个研究中的数据，基线（治疗开始）的ALT和DNA水平应该对于预测长期疗效来说不那么重要，这个在其他多中心研究的结果有点不一样。这个也有可能是由于我们研究的样本较小，对于治疗应答的定义和别的文章不一样，随访时期限不易样，人种族差异，基因型分布情况不同导致的。</p>


title: 治疗慢性乙肝的治疗终点
content:
  <p>治疗慢性乙肝的最终目的是防治疾病发展成肝硬化、肝细胞癌和其他肝炎相关的病态。由于乙型肝炎病毒漫长的自然史，我们很难在短期的治疗内评估预后。临床上为了评判病毒治疗药物的效果，经常会找寻替代的治疗终点或者评判指标，一个疾病在治疗的时候会有多个临床终点，这些终点有的时候是理想化的、难达到的，而有的是容易达到的。<br><br>
  乙肝病毒（HBV DNA）的下降是一个评判抗病毒效果的方法，在许多治疗指南里面也同样会说到病毒下降到一定程度（比如10^4拷贝/mL）是一个替代终点。但是乙肝病毒的下降可能只是暂时的，尤其是直接作用于病毒的药物停药后，病毒的下降就可能不被维持。<br><br>
  e抗原血清学转换是另一个替代终点，对于e抗原阳性的慢性乙肝患者来说，被看做是持久的治疗应答和良好的预后的标志。基于干扰素治疗的患者在治疗后获得e抗原血清学转换的，将来能够减低肝病相关的发病率以及死亡率。</p>


title: 病毒被抑制不代表e抗原血清学转换也一定会发生
content:
  <p>乙肝病毒（HBV DNA）水平和e抗原水平的关系并不是那么简单，因为在DNA被抑制的患者中e抗原血清学转换并不一定发生。这一点在一项06年发表在N Engl J Med的715位e抗原阳性慢乙肝患者的研究中得到证实，这些患者都接受过恩替卡韦或者拉米夫定至少为期52周的治疗。</p>


title: NPV值--某方法预测将来某件事不会发生的精准度
content:
  <p class="highlight"> 辨认出哪些患者更加适合某种抗病毒治疗是很有意义的；同样地，辨认或者预测出在该治疗方案下哪些病人没有很大几率获得应答也是件重要的事情，这可以提示他们停止该治疗方案或者调整治疗方案，在本文中作者会用NPV这个统计值来表明通过某种方法（比如观测治疗期间e抗原水平）来预测某患者不会应答（如不会发生e抗原血清学转换）几率的敏感度高低，NPV值越高，说明预测越准。</p>

  <p>除了观测早期e抗原水平，另一项最近的研究显示定量检测HBV DNA水平也可能是预测某些病人不能获得应答的早期因子。<span id="wenzhongzhushi">2</span> 所以在本文中作者也会针对这种预测方法来做个研究，并且和通过观测e抗原水平这一方法作以比较。比较通过统计处理得到相应的NPV值，并通过相关的受试者工作曲线（ROC）参数来进一步综合比较两种方法的有效性。<br><br>

  干扰素产生应答（此处指e抗原血清学转换）的患者，比起没有产生应答的患者，e抗原水平基线水平要更加低一些，而且在治疗开始后的前8周，e抗原水平下降的趋势和水平也已经有一定的预测（今后e抗原血清学转换几率高低）作用。</p>


content:
  <p>e抗原定量检测应该作为乙肝治疗过程中的一项附加检测项目，和DNA结合起来更好的预判聚乙二醇干扰素日后的抗病毒治疗应答情况。</p>
  <p class="highlight">e抗原血清学转换被认为是最重要的能够评估抗病毒持久性和效果的指标之一（或者说替代标志之一）。</p>
  <p>
  本研究中多数获得e抗原转换的患者的e抗原在治疗期间都在持续地下降，并且治疗结束后的随访期间保持在一个很低的水平。相反，那些没有发生e抗原血清学准换的患者的e抗原在治疗结束后会反弹。</p>
  <p class="highlight">
  此外，在治疗开始后低24周时候的e抗原（HBeAg）水平对于预测将来是否会发生无应答情况比起通过DNA预测要更准确。<br><br>
  治疗期间定量检测e抗原更能提前区分日后那些晚应答的患者和无应答的患者。但是通过DNA就不能区分。</p>
  <p>在24周乙肝病毒水平在7 log 10拷贝/mL以上的患者中，后来还是有14%的患者获得e抗原血清学转换的，也就暗示不应该仅仅根据HBV DNA水平就决定聚乙二醇干扰素是否停药。</p>
  <p class="highlight">基于聚乙二醇干扰素治疗的患者，治疗期间在面对HBV DNA变化时应该慎重，不能作为判断是否停药或者调整治疗方案的唯一指标。</p>
  <p>治疗开始24周后的e抗原（HBeAg）定量检测将会提供更加完整的证据来帮助判断是否停药，是否继续治疗。这个定量的结果在临床上可以被作为一种判断的工具来预测单个患者在今后是否会发生应答。</p>


title: 为什么亚洲人群乙肝难治？
content:
  可能由于围产期感染的病毒基因型主要是C型（对于干扰素治疗，比起C、D型的患者，A、B型的患者相对应答几率更高）， 而且亚洲患者的病毒（DNA）载量更高，谷丙转氨酶（ALT）水平相对非亚洲人群要更低，使得亚洲的患者在乙肝这个疾病上都比较难治。


title: 治疗手段的一些问题
content:
  <p>
  目前的治疗手段常见的包括(1)核苷（酸）类似物诸如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定;(2)普通干扰素。<br><br>
  这些治疗手段的问题之一就是通过这些药物治疗，最终患者e抗原血清学转换的几率普遍较低，e抗原的血清学转换和良好的临床预后有很大关系。另一个问题是长期使用核苷（酸）类似物和耐药几率的增加有关。<br><br>
  e抗原阴性慢性乙型肝炎对于现阶段的治疗手段在治疗期间应答良好，但是停药后复发率还是很高，从而使得是的停药后的持续应答很差。因此，核苷（酸）类似物的治疗可能需要持续很长一段时间，在这段时间中就会有耐药的风险，同时还有一些由于长期使用药物而导致的一些不明确的影响。<br><br>
  尽管普通干扰素治疗后患者的e抗原血清学转换率比起拉米夫定和阿德福韦要高，但是普通干扰素的有效剂量在体内不能够保持持久，也较难控制。</p>


title: 聚乙二醇干扰素VS普通干扰素
content:
  <p>之前聚乙二醇干扰素 alfa-2b针对e抗原阳性慢性乙型肝炎患者的两个临床试验结果显示，在亚洲患者身上，聚乙二醇干扰素alfa-2b与拉米夫定联合用药与拉米夫定单用治疗相比，在治疗结束及后续随访过程中，明显病毒及生化应答效果好。</p>
  <p class="highlght">聚乙二醇干扰素 alfa-2a (40 kD) (Peg-IFN-α-2a)相对于普通干扰素，药代动力学更有优势，故患者可以一周一次使用。在这一周中，药物在患者体内血清中能够维持有效浓度，（能够更有效地作用于人体），所以它在治疗e抗原阳性乙肝患者时，临床预后要比的疗效要优于普通干扰素alfa。</p>


title: 聚乙二醇干扰素拉米夫定联合用药
content:
  <p>之前另外的两个研究显示，使用聚乙二醇干扰素alfa-2a的患者比起仅仅使用拉米夫定有明显更高的应答。而且这个结果在患者治疗结束的24周随访期间一直维持着。此外，也发现聚乙二醇干扰素和拉米夫定联合用药相比单用聚乙二醇干扰素，并没有提高预后应答机率。<br><br>
  这些研究还发现在亚洲患者中，通过有限疗程的聚乙二醇干扰素 alfa-2a治疗，会出现和表面抗原（HBsAg）有关的应答（比如表面抗原清除甚至血清学转换）。这种应答效果在拉米夫定治疗的患者中几乎没有被发现过。</p>


title: 聚乙二醇干扰素对亚洲乙肝患者有没有作用？
content:
  <p>在针对亚洲人群研究的2期临床研究中，无论对于e抗原阳性还是阴性的患者，使用聚乙二醇alfa-2a的患者在疗程结束24周能够维持持续应答的比率，要明显高于使用拉米夫定的患者。有些研究指出亚洲人群使用聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝更可能出现没有应答的情况，但在本文中尚没有数据支持这个观点。 </p>


title: 病毒基因型B型患者比C型患者疗效更好吗？为什么本文B、C型疗效差别不大？
content:
  <p>过去研究数据显示，无论使用普通干扰素、聚乙二醇干扰素alfa-2b和24周疗程的聚乙二醇干扰素alfa-2a，B型患者的e抗原血清学转换比率要高于C型患者。<br><br>
  在本文研究中，整体（包括所有治疗方案的）C型患者e抗原血清学转换率与B型患者差不多（32%对30%）<br><br>
  而使用拉米夫定的患者，B型患者的e抗原血清学转换率要远远高于C型患者（61%对25%）。这对治疗亚洲人群是至关重要的。<br><br>
  本文中两种基因型的差别不大，可能是由于延长了聚乙二醇干扰素alfa-2a的疗程（本研究中患者疗程是1年）。</p>


title: e抗原阳性慢乙肝患者治疗结束后e抗原血清学转换率和治疗前什么指标水平有关？
content:
  <p>治疗前乙肝病毒（HBV）DNA水平小于9.81 log10 拷贝/mL、谷丙转氨酶水平大于2倍正常值上限的患者更容易发生e抗原血清学转换。<br><br>
  这一观点也适用于単药（或联合拉米夫定）使用聚乙二醇干扰素alfa-2b治疗e抗原阳性慢乙肝患者时。</p>


title: e抗原阴性慢乙肝患者治疗结束后联合应答率高低和治疗前什么指标水平有关？
content:
  <p> e抗原阴性患者中，基线谷丙转氨酶水平大于5倍正常值上限的患者，治疗结束后联合应答率（谷丙转氨酶恢复正常且病毒DNA小于20,000拷贝/mL），比起谷丙转氨酶基线出于其他的水平的患者，要高（70%比40-43%）。</p>


title: 关于表面抗原清除率 病毒DNA能否彻底清除
content:
  <p>使用聚乙二醇干扰素alfa-2a的亚洲人群中，8/476（2%）e抗原阳性患者和5/222（2%）e抗原阴性患者获得了表面抗原的清除，在使用拉米夫定的患者没有发现这一情况。表面抗原的清除以及HBV检测不到可以视作“治愈”乙肝病毒。<br><br>
  可是，对于e抗原阳性还是阴性患者，HBV病毒完全清除的情况还没有发生过。即使已经实现表面抗原清除，甚至是表面抗体出现的患者，残留HBV持续复制的情况还是经常发生。<br><br>
  不过，即使HBV病毒完全清除的情况很难出现，对于e抗原阳性患者，e抗原清除、e抗体出现能够预示HBV病毒减少以及生化学恢复。而对于e抗原阴性的患者，生化学恢复、低残留HBV DNA和表面抗原清除也能够提高患者的生存率。</p>


title: 聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原阳性和阴性慢乙肝哪个持久应答效果更好？
content:
  <p>e抗原阳性患者使用聚乙二醇干扰素alfa-2a较为有效，但e抗原阴性患者就没那么有效，并且大部分e抗原阴性患者产生复发。本项研究中，接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗、且停药后6个月发生e抗原血清学转换的e抗原阳性慢乙肝患者中，有83%的人在疗程结束后12个月依然能够持续应答。<br><br>
  对于e抗原阴性慢乙肝患者，从治疗开始到疗程结束后6个月期间实现谷丙转氨酶小于1.5倍正常值上限和HBV DNA小于100,000拷贝/mL的患者，78%的患者能够在疗程结束后的12个月依然维持这些应答。</p>


title: e抗原血清学转换的意义何在？
content:
  <p>e抗原血清学转换与长期HBV DNA抑制有关，79%实现e抗原血清学转换的患者在疗程结束后12个月实现HBV DNA小于100000拷贝/mL，69%的患者实现HBV DNA小于10000拷贝/mL。</p>


title: 令人满意的治疗终点 - e抗原血清学转换
content:
  <p>最近的临床治疗指南建议e抗原（HBeAg）持久的血清学转换是一个令人满意的治疗终点，在治疗e抗原阳性慢性乙肝患者时候。因为这种转换和良好的预后有关。<br>
  通过聚乙二醇干扰素治疗e抗原阳性慢性乙肝已经被认可为是一线治疗选择方案，因为它能够在有限的时间带来治疗后的持久应答。<br>
  大约三分之一的e抗原阳性慢乙肝在接受完整的聚乙二醇干扰素治疗的患者，在治疗结束后6个月发生了e抗原血清学转换。</p>


title: 判别治疗早期应答的意义
content:
  <p>（无论是治疗前还是治疗期间）治疗早期时候患者应答好坏对于临床医师是很有帮助的，因为这样临床医师就可找到那些最适合使用聚乙二醇干扰素治疗的患者，而那些对于干扰素48周标准疗程的治疗将来不大可能发生应答的患者应该即使调整治疗方案。<br><br>
  能够在早些时候能够辨认出患者不适合干扰素治疗，或者说对于干扰素治疗不回应答，也能够防止患者经受不必要的副作用。</p>


title: 关于cccDNA和表面抗原的关系，从机理上解释定量检测表面抗原的重要性：
content:
  <p>表面抗原（HBsAg）和共价闭合环状（cccDNA）之间有正相关性，也就是说表面抗原水平升高时cccDNA也会升高，反之亦然。
  <br><br>
  cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5～50个拷贝，但cccDNA反映了感染病毒的肝细胞的数量，而且它扮演着病毒基因转录模板的角色。
  </p>

  <p class="highlight">即使乙肝病毒（HBV）DNA检测不到（即化验单上显示阴性），但cccDNA如果继续存在于肝细胞中，那么患者还是面临着HBV感染复发的可能性的。干扰素的免疫调节活性能够促使病毒T细胞的活化，从而清除感染的肝细胞，也就减少了cccDNA的数量。</p>
  <p>
  总结上面几点，定量检测表面抗原是一个非常合适的方法来检测聚乙二醇干扰素对于被感染的肝细胞的免疫清除情况和对cccDNA的消除情况。</p>
  <p class="highlight">
  对聚乙二醇干扰素产生免疫应答的患者和没有产生免疫应答的患者，在治疗期间表面抗原的下降程度是不同的。在治疗期间，越低表面抗原水平和更高的应答率有关。<br><br>

  治疗阶段的早期应答，诸如表面抗原下降显著，对于患者坚持完成48周疗程的治疗是一个鼓励。<br><br>

  本研究中表面抗原的定量检测分析只能预测未来会获得应答的几率，但由于统计学证据不足，还不能够预测不会获得应答的几率，故尚不能够用来帮助决策是否需要停药调整治疗方案。<br><br>

  在聚乙二醇干扰素alfa-2b（与本研究所用干扰素--聚乙二醇干扰素alfa-2a不同）治疗e抗原阳性慢性乙肝过程中，32周前没有发生e抗原（HBeAg）清除的患者将来非常有可能无法获得表面抗原（HBsAg）清除。（NPV 98%）<span id="wenzhongzhushi">2</span><br><br>



  当然，治疗结束后几个月内表面抗原清除的几率很低，而且最近的欧洲肝病协会建议把替代的应答标志--e抗原的血清学转换作为治疗的应答。指南还规定HBeAg清除、HBV DNA下降到10000拷贝/mL以下作为应答有效。另外，那些e抗原阳性患者在接受治疗时，若HBsAg在12周时没有下降，则有98%的可能性在最终不能获得应答。</p>


title: 什么是治疗乙肝的目标？
content:
  <p>在治疗乙肝的时候最重要的目标是要停止肝脏损坏的进展，这种损坏通常是因为人体自身持续不断的与病毒抗争（即抑制病毒）所导致。完全的应答--也就是表面抗原（HBsAg）清除并且表面抗体（HBsAb）的出现非常难以通过现有的抗病毒药物治疗下获得。因此，能够表征短期治疗应答的替代型标志，比如e抗原（HBeAg）清除、乙肝病毒（HBV）DNA都最被常用来评判抗病毒治疗的效果的。
  </p>


title: 聚乙二醇干扰素疗效
content:
  <p>通过聚乙二醇干扰素治疗能够使三分之一的大三阳慢乙肝患者e抗原清除。基于干扰素治疗获得的e抗原清除大部分人都是持久的，而且这种清除还减少了纤维化进展几率，降低了发展成肝细胞癌发生率，使得生存质量提高。相反，e抗原（HBeAg）一直存在会导致治疗后效果不好使得预后差。
  <br><br>
  有关干扰素或者聚乙二醇干扰素治疗乙肝患者的研究已经证实了许多能够预测应答的因子，包括：治疗前高水平的谷丙转氨酶（ALT）、低水平的乙肝病毒（HBV）DNA、高程度的炎症活性、成年后感染、基因型为A型或者B型。上面这些情况能够使得患者的应答几率更提高一些。
  </p>


title: 对于进展期肝纤维化患者，为什么许多医师不敢使用聚乙二醇干扰素治疗？
content:
  <p>聚乙二醇干扰素通常不被用在治疗进展期肝纤维化或者肝硬化的HBV感染的患者，因为人们害怕干扰素带来的肝炎突发以及其他有害的事件。 在20%到40%的患者中，干扰素诱导免疫介导的肝炎突发可能会加速肝脏疾病向失代偿演化。</p>


title: 本研究纤维化患者应答数据比其他文章里的好，可能原因是什么？
content:
  <p>
  本研究和以前传统的针对干扰素看法或者偏见不一样，以前的研究认为干扰素在治疗肝硬化或者进展期纤维化的患者效果非常差。在本研究进展期纤维化的患者效果比其他学术文章里的结果好可能是因为：</p>

  <ul>
  <li>抗病毒药物的使用（聚乙二醇干扰素比起普通干扰素更有效）；</li>
  <li>相比以前研究更加长的疗程（现在是1年，以前类似的研究只有4个月）；</li>
  <li>更具优势的基因型（本研究的患者中感染病毒的基因型为A型居多，A型患者PEG-IFN治疗效果相对更好）。</li></ul>


title: 基因型却是预测应答的一个重要因子
content:
  <p>经过严格的多变量分析显示：是否是进展期纤维化其实和对于聚乙二醇干扰素alfa-2b的应答没有关联。<br><br>

  但是基因型却是预测应答的一个重要因子。尤其是A型的患者随访结束后病毒学应答率最高。在本文中之所以进展期纤维化的患者看似比没有发生进展期纤维化的患者具有更高的应答率（25% vs 12%）可能是因为在进展期纤维化的患者中，普遍更多的是基因型为A型的患者。该研究的价值就在于告诉人们更重要的是在治疗开始前要去查感染病毒的基因型。</p>


title: 进展期纤维化和非进展期纤维化患者的不良反应
content:
  <p>聚乙二醇干扰素治疗时候，对这些患者是安全的，不良反应出现在有进展期纤维化和没有进展期纤维化患者的次数和比例是一样的，没有差别。由于患有进展期纤维化的患者在治疗开始时，血小板基线水平就较低，血小板减少症在这些人身上就更容易发生血小板降低，从而更容易导致剂量调整。<br><br>
  在肝硬化人群中，剂量调整和早期停药发生的几率更大，然而尽管在肝硬化的人群中用药剂量会减少，但是应答的几率没有减少。</p>


title: 慢乙肝现状和治疗
content:
  <p>慢性乙肝是全球的一个医学难题，每年全球有乙肝所导致的死亡人数有1百万人。治疗乙肝患者最大的目的就是要降低肝脏疾病继续进展成肝硬化或者肝细胞癌的几率，最后改善生活质量。临床上为了达到此目的，通常会通过核苷类（酸）类似物长期的服用来抑制病毒，或者使用干扰素（通过免疫调节和抗病毒双重作用）进行治疗，在有限的疗程中来使人体产生持久的免疫学应答。</p>


title: 表面抗原和预后的关系
content:
  <p>表面抗原（HBsAg）血清学转换，即表面抗原转阴而且表面抗体（HBsAb）转阳，是成功发生免疫应答的标志，而且是最接近临床治愈的状态。表面抗原这种血清学转换在使用干扰素（包括本文讨论的聚乙二醇干扰素alfa-2a）后会发生。</p>


title: 干扰素和表面抗原清除率
content:
  <p>基于干扰素的治疗停药后的应答几率为三分之一，这些发生应答的患者在停药后长期随访过程当中发生的表面抗原（HBsAg）血清转换的几率也会更高。相反表面抗原转换在核苷（酸）类似物治疗的患者中非常罕见（几率接近0%）。核苷（酸）类似物需要长期服药，因为只有在治疗的过程中才会有抑制病毒的作用。尽管定量检测乙肝病毒（HBV）DNA对于检测对核苷类似物的应答是有用的，但是不适用于干扰素（因为两个药物治疗机理是有差异的）。<br><br>
  最近的许多回顾性分析中都建议定量检测（通过干扰素治疗的）患者的表面抗原水平能够为最终表满抗原转化的可能性提供一个判断的依据。</p>


content:
  <p>在接受含有聚乙二醇干扰素的方案治疗时，治疗期间表面抗原水平下降相对仅用拉米夫定治疗，更为显著。<br><br>
  有大概10%的接受聚乙二醇干扰素治疗的患者在治疗结束时表面抗原能够达到10IU/mL以下，这部分患者在治疗结束后6个月内DNA达到小于400拷贝/mL的机会最大。<br><br>
  表面抗原水平比起DNA水平更适合作为聚乙二醇干扰素治疗的应答标志。<br><br>
  尽管拉米夫定治疗能够在抑制病毒DNA上起作用，但是对于表面抗原的作用甚微。所以对于HBV DNA的直接抑制（或者说基于直接抗病毒机制的治疗）并不足以减少表面抗原（HBsAg）<span id="wenzhongzhushi">1</span>。干扰素不但有抗病毒活性能够抑制病毒复制，还有调节免疫的作用，从而可以防止病毒继续感染曾经没有被感染过的肝脏细胞，并清除那些被感染的肝细胞。</p>


content:
  <p>抑制HBV DNA和免疫力提升的双重作用使得宿主获得免疫控制、停药后持久应答和最终的表面抗原清除。</p>
  <p class="highlight">聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗期间表面抗原水平的下降被认为是获得免疫能力的标志，这种能力可以使得人体长久地控制住乙肝病毒。</p>
  <p>在接受聚乙二醇干扰素alfa-2治疗期间表面抗原的下降和持久应答有关，所以建议在治疗时定量检测表面抗原（HBsAg）。很有可能在治疗早期的时候就能够根据HBsAg的下降程度来估计未来应答的情况。</p>
  <p class="highlight">
  在治疗结束时，表面抗原达到10IU/mL以下的患者有88%的几率在治疗结束后6个月DNA被抑制到400拷贝以下。<br><br>
  相反，如果治疗过程中发现HBsAg下降不是很明显，可能预示着将来的应答会不佳，可以考虑调整治疗方案。<br><br>

  治疗过程当中表面抗原下降超过1或者2个log10 IU/mL与治疗结束后3年的表面抗原(HBsAg)发生清除几率有一定关联。<br><br>
  治疗期间表面抗原下降程度小（小于1.87 log10 IU/mL）或者在治疗结束时表面抗原绝对数值大于380IU/mL的患者不容易在治疗结束后3年内，表面抗原(HBsAg)发生清除。<br><br>
  类似地，治疗期间HBsAg下降程度小（小于0.46  log10 IU/mL）或者在治疗结束时HBsAg绝对数值大于19IU/mL的患者治疗结束后3年内，DNA下降到400拷贝/mL以下的几率很低。<br><br>
  基于以上几点，可以考虑在治疗开始12周以后根据表面抗原（HBsAg）的下降程度是否大来决定是否要调整治疗方案。<br><br>
  那些在治疗期间表面抗原下降程度相对小的患者或许可以考虑延长治疗。事实上，延长干扰素的疗程的确能够使部分e抗原阴性的慢乙肝患者受益。</p>


content:
  <p>慢性乙型肝炎是全球的医学难题，有4亿人口被感染乙肝病毒。这种疾病和肝衰竭、肝细胞癌、肝硬化有很大关系。e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝代表着HBV病毒感染到了一个较为后期的阶段，和肝脏进一步被破坏、病毒基因变异。在这种HBeAg阴性慢乙肝中，自发的持久免疫应答或者说缓解很罕见。从全球来说，e抗原阴性的慢性乙型肝炎遍布全球，而且越来越流行。</p>


content:
  <p>现行的临床治疗指南推荐将干扰素alfa或者核苷（酸）类似物作为e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝的一线治疗方案。但是，传统的干扰素（有的地方称作普通干扰素）因为药代动力学的不足使得在使用起来剂量的控制不方便、不稳定（从而影响药物在体内的浓度，或者说血药浓度，药效会被影响）。而（核苷类似物中的）拉米夫定和耐药有关。</p>


content:
  <p>聚乙二醇干扰素alfa-2a，在普通干扰素的基础上加上40KD聚乙二醇高分子物质形成新的药物。它每周只需一次使用，非常方便，能够在用药间隔期内有效地保持体内的血药浓度。在作用机理上，和普通干扰素类似，聚乙二醇干扰素能够有提高免疫和抗病毒的双重调节作用；但是相比普通干扰素，聚乙二醇干扰素有更好的临床治疗效果。</p>


title: 关于持久应答
content:
  <p>
  本研究发现单用聚乙二醇干扰素治疗或者聚乙二醇干扰素+拉米夫定联合用药比起拉米夫定単药使用，对于e抗原（HBeAg）阴性的慢乙肝患者来说有更好的持久应答。这些持久应答反映在以下指标：谷丙转氨酶（ALT）、乙肝病毒（HBV）DNA抑制、表面抗原（HBsAg）的清除或者血清学转换。<br><br>

  在我们的研究中，就接受含有乙二醇干扰素治疗的患者中，有40%的人乙肝病毒（HBV）DNA在治疗结束后24周时，下降到20,000拷贝/mL以下。这种治疗结束后仍能够应答的情况叫做“持久”，DNA水平的持久抑制可能会减小后期肝脏疾病、肝细胞癌的几率。</p>


title: 谷丙转氨酶升高现象的解释
content:
  <p>本研究的数据中可以看到谷丙转氨酶（ALT）在治疗期间升高的现象。在e抗原（HBeAg）阳性的慢乙肝患者中，这种升高被认为是一种重要的未来产生应答的预测因子。然而，类似的预测作用在e抗原（HBeAg）阴性的患者中一直不清楚是否也有。</p>
  <p class="highlight">
  本研究中治疗期间的谷丙转氨酶（ALT）上升现象和治疗结束后的应答率有这一定的关联，暗示着在e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者中，ALT上升也有可能是一个预测应答的因子。</p>


title: 表面抗原清除重要性
content:
  <p class="highlight">治疗后表面抗原（HBsAg）的清除和血清学转换被认为是抗病毒的最终目标，因为它和长期良好的预后有很大关系。</p>
  <p>
  该研究中，表面抗原（HBsAg）清除最后（治疗结束后24周）发生在12名接受干扰素（或者联用）治疗的患者中。这个观察结果说明干扰素的治疗和e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者表面抗原（HBsAg）发生应答有关联。<br><br>

  表面抗原清除和血清学转换的情况在通过拉米夫定或者阿德福伟治疗的e抗原阴性慢乙肝患者中发生的报道很罕见。这个结果说明了干扰素在治疗慢乙肝时双重作用（免疫调节作用和抗病毒作用）的重要性。</p>


content:
  <p>尽管目前FDA新注册的核苷（酸）类似物（NA）比如恩替卡韦和替诺福韦能够维持对于乙肝病毒（HBV）DNA复制的抑制达5年，而且耐药率低，安全性高，但是仍然不清楚核苷（酸）类似物治疗能否停药。所以大部分患者仍然是需要接受NA长期治疗的，但这种长期的治疗可能使患者面临一定耐药风险与（药物）毒性风险。</p>


content:
  <p>除了核苷（酸）类似物，现在的国际治疗指南中还把聚乙二醇干扰素治疗作为一线治疗选择，因为它能够让患者在一年疗程的治疗后，获得最高几率的停药后的持续应答（SR）。然而，只有少部分的e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素作为起始治疗方案，可能是因为：
  <ul>
  <li>目前停药后持续应答率尽管相对其它药物最高，但仍然不是很令人满意;</li>
  <li>有副作用；</li>
  <li>经济原因；</li>
  <li>不接受皮下注射。</li></p>


content:
  <p>有一些研究已经报道，在聚乙二醇干扰素48周疗程中，e抗原阴性乙肝患者如果治疗第12周时候表面抗原（HBsAg）没有发生过下降而且HBV DNA的水平也小于2个log10 拷贝/mL，那么他们应该几乎是无应答者。
  </p>


content:
  <p>一个聚乙二醇干扰素对于患者来说不利的地方是：e抗原阴性患者在48周治疗后面面临一定的复发风险。以前的一些研究（参考文献2）调查过普通干扰素的复发率，发现延长治疗可以减少这种复发率。延长治疗的好处在PegBeliever研究中也已被证实。</p>


content:
  <p>
  研究发现在感染D型乙肝病毒的e抗原阴性患者中，有31%获得， 持续的应答（SR, Sustained Response）（或者说治疗结束后第48周时候，病毒小于等于2000IU/mL）。</p>


title: 本文的几个不足的地方：
content:
  <p>
  在于我们所统计分析的过往研究的人群中，只包含了治疗后24周的数据，这样的话只计算24周的SR率可能会高于原始研究的应答率；<br>
  临床研究中的患者中途有小一部分因为副作用或别的原因而退出研究的。所以本文的阳性预测因子（PPV）可能会比实际临床效果稍高，换句话说文中的联合表面抗原和DNA来预测疗效的精准度要比临床实际更高一点。<br>
  本文实验人群中肝硬化的患者比例相比实际临床是少的。因为现实中许多e抗原阴性慢乙肝患者是同时有进展性肝脏疾病的；<br>
  本文中的停药策略以后还需要在代偿期的肝硬化患者中予以验证，这里不适合失代偿肝硬化患者。</p>


title: 慢乙肝发展过程中的活动性肝炎发作对人体和治疗意味着什么？
content:
  <p class="highlight">慢性乙肝感染是一个外来侵入的乙肝病毒和宿主（人体自身）免疫系统的相互抗争的过程。病毒在人体内的自然史根据个体差异会有所不同。有些患者总是会发生肝炎突然发作（发作时肝脏疾病会快速进展或者变坏），而其他则是有一个相对比较良好的预后，只是处于携带着没有活性的病毒的状态。</p>
  <p>有些宿主或者病毒的因素与慢乙肝的自然是有关：基因型、病毒基本核心启动子（BCP）的变异、HBV病毒载量高低都可能影响着乙肝病毒（HBV）相关的疾病进展；同样的，年龄、性别、人体的免疫状态和代谢状态和慢乙肝疾病的进展也有关联。</p>
  <p class=""highlight>谷丙转氨酶（ALT）相对较高基线水平的患者对于干扰素治疗有更好的应答。但是过去，影响或者决定对于乙肝病毒（HBV）感染免疫应答的基因因素还是不得而知。</p>


title: 白介素28B多态性与治疗的关系
content:
  <p>过去的研究表明，人体染色体白介素28B 上或者附近的单核苷酸多态性（SNPs）含有 IFN-λ3基因，和丙型肝炎病毒（HCV）自然清除、患者对于聚乙二醇干扰素、利巴韦林治疗的持续病毒应答（SVR）有关。白介素28B的某些有利基因型能够使得自然清除丙肝病毒（HCV）的几率会很高。<br><br>
  是否这种基因多态性，同样也对于人体对乙肝病毒（HBV）的应答有帮助，过去一直不清楚。很有可能白介素28B区域基因上的不同决定了对于乙型肝炎病毒（HBV）感染的敏感性，从而影响疾病的发展和疗效。</p>


title: 活动性肝炎和应答
content:
  <p>尽管活动性肝炎（即ALT持续出于2倍正常值上限以上或者出现过5倍正常值以上）可能诱发肝脏疾病进展，较高谷丙转氨酶（ALT）水平其实代表着体内对于乙肝病毒（HBV）更高的免疫应答能力。<br><br>

  活动性肝炎看作可能是患者的体内免疫应答更强的表现。<br><br>

  和丙肝有关的白介素28B某种基因型就与自发的或者干扰素接到的病毒清除有关，暗示着白介素28B基因可能有助于在用干扰素治疗时激发人体免疫应答。Sonneveld的研究也发现白介素28B多态性和接受干扰素治疗的e抗原阳性慢乙肝患者e抗原（HBeAg）血清学转换有关。</p>


title: IP-10蛋白作用
content:
  <p>尽管IP-10在慢乙肝自然史中的具体角色或者说作用还不是很清楚，但是最近一些有关e抗原（HBeAg）阳性慢乙肝的研究中都提到，IP-10蛋白在慢乙肝发展到肝功能衰竭这一阶段时，它对于免疫激活很有促进作用，同时更高水平的IP-10可能和抗病毒治疗过程中的表面抗原（HBsAg）血清清除有关联。<br><br>
  有活动性肝炎的患者高水平的IP-10代表着患者体内目前可能具有更强的免疫应答，从而清除病毒更容易。</p>


title: 宿主基因型和病毒基因之间的分布有没有关系
content:
  <p>感染病毒不同基因型的患者中间，宿主的白介素28B分布是大致相似的，也就是说没有一种病毒基因型（A/B/C/D型）的感染现象在某种白介素28B基因型（rs8105790 TT, rs12979860 CC, rs8099917 TT或rs10853728 CC等）的患者中特别多抑或特别少，两种基因（前者是病毒的基因，后者为宿主体内或者说人体自身体内的基因）之间数量上的分布情况没有关联。</p>
  <p class="highlight">病毒基因型为B的患者在较为年长的e抗原（HBeAg）阴性乙肝人群中特别多。</p>


title: 病毒BCP变异和疾病进展有什么关系？
content:
  <p>BCP变异在病毒基因型C型感染者中居多；类似地，前C基因变异在病毒基因型C型感染者中居多。<br><br>
  BCP的变异和肝脏纤维化的进展以及肝细胞癌的进展有关联；相反，前C基因变异和患肝细胞癌的几率减低有关。<br><br>
  本研就显示这两种变异和肝脏炎症的程度的关系并没有被发现。</p>


title: 白介素28B rs10853728 CC的患者易获得活动性肝炎意味着什么？
content:
  <p>本研究的结果显示e抗原阳性的慢乙肝患者中，HBV病毒载量和活动性肝炎关系大；在e抗原阴性的慢乙肝患者中，白介素28B基因型为 rs10853728 CC和活动性肝炎关系大。这个结果说明：<ul><li>
  e抗原阳性乙肝患者的炎症程度和病毒因素关联大； </li>
  <li>e抗原阴性乙肝患者的炎症程度和人体自身基因-白介素28B多态性关联大，当人体这个基因为多些基因型（如rs10853728 CC）的时候，体内更容易对于外来的乙肝病毒（HBV）产生免疫应答，从而促使肝脏发生炎症。</li></ul></p>


title: 白介素28B代表人体宿主自身基因在起诱发对治疗有好处的活动性肝炎的作用，DNA水平则代表着是病毒因素在诱发，为什么e抗原阳性患者和阴性患者一个受病毒因素控制多一点，一个受宿主影响大一点？
content:
  <p>招募到研究组内的所有e抗原（HBeAg）阳性的患者中，有些患者出现转氨酶ALT升高以及HBV DNA水平大于2,000IU/mL，这代表他们人体处于免疫清除的阶段。这些患者更容易有高病毒载量，因此宿主基因因素对于疾病活动性的作用可能被病毒的（更强势的）作用所掩盖了。事实上，病毒较低（比如HBV DNA小于5*10^7）的患者中，白介素28B rs10853728 CC的基因型和活动性肝炎的关联已经凸显出来。<br><br>

  相反，在e抗原阴性的患者中，乙肝病毒（HBV）载量较低， rs10853728 CC基因型和活动性肝炎的关联并没有被病毒因素所遮盖，而且这是宿主白介素28B的这种基因型是唯一和活动性肝炎有关联的因素。<br><br>

  对e抗原阴性患者来说，rs10853728 CC基因型和活动性肝炎有关，也就是说白介素28B基因型可能激发了宿主内在的抗病毒免疫应答，来反击乙肝病毒（HBV）的感染入侵。</p>


title: 白介素28Brs10853728 CC基因型和丙肝治疗的关系
content:
  <p> 尽管白介素28B中rs10853728 CC这个基因型在之前丙肝（HCV）的研究中并没有被强调，但是最近的一些新的研究表明rs10853728 CC和中国丙肝（HCV）患者的病毒自然清除的关系非常大。</p>


content:
  <p>最近的数据显示通过派罗欣（含有拉米夫定联合用药或者不含有）治疗48周的患者，其表面抗原会有明显的下降，而且在治疗结束后6个月能够维持（即不反跳）。同样，仅仅用拉米夫定治疗是没有这样的效果的。</p>


content:
  <p>使用派罗欣（聚乙二醇干扰素alfa-2a）进行治疗的乙肝患者，其表面抗原的清除率从治疗结束后4年时的10.9%，随之时间推移，到第5年增加到12.2%，这一点说明派罗欣治疗后的患者能够有长期应答。</p>


content:
  <p>一些核苷类药物也在近期被研究证明其具有高度抑制HBV病毒复制的作用，从而具备治疗HBV感染的作用。然而，核苷类长疗程能否持续维持病毒复制，口服疗法是否能够停药的问题都没有解决。基于这些问题，美肝会推荐聚乙二醇干扰素作为治疗e抗原阴性肝炎患者的一线用药。</p>


content:
  <p>聚乙二醇干扰素具有限时疗程，高几率的e抗原血清学转化（e抗原阳性患者），20%-30%的持续病毒应答，一定几率的表面抗原消除或血清学转化，且聚乙二醇干扰素没有耐药的问题产生。然而，在最近美国和欧洲的研究中，聚乙二醇干扰素用于治疗HBV，被证实推荐的概率不足10%。这么低比率的推荐可能是因为干扰素治疗中会有许多与药物相关的副作用以及需要注射治疗。<br><br>
  另外一个关键性的原因是，相比于核苷类药物，聚乙二醇干扰素的抗病毒作用并不强，且对于e抗原阴性的患者，在停止治疗之后，会有一定复发的风险。举例来说，63%使用聚乙二醇干扰素的患者在干扰素疗程结束后血清HBV DNA检测不到，但只有19%病人能够在疗程结束后6个月继续保持这个效果。有趣的是，一项研究指出在这19%患者停药4年后，病毒应答仍然在继续，也就是依然检测不到HBV DNA病毒，至关重要的是由于持续病毒作用，患者开始实现高水平稳定的表面抗原清除（每年10%）。</p>


content:
  <p>近期的一个pilot实验中，一小部分e抗原阴性患者使用干扰素之后，对于病毒产生应答的患者显示出了高水平的表面抗原的清除，而那些没有获得应答的则没有明显的效果。这表明了血清表面抗原也可以作为这个治疗策略的一项定量指标。</p>


content:
  <p>为期一年的聚乙二醇干扰素治疗可以使得20%e抗原阴性患者获得持续病毒应答。相比于需要较长疗程才能维持病毒复制抑制的核苷类药物，疗程短是聚乙二醇干扰素较为显著的优点。在这里，33名e抗原阴性患者治疗结束时，HBV DNA检测不出，但在停止使用阿德福韦5年之后又复发的情况也被陆续发现。<br><br>归结于一些在使用了聚乙二醇干扰素并且在治疗终点时成功呈现应答的患者，也依然伴随着复发的危险。我们的研究在极大的程度上能够帮助患者及早判断哪些类型的人能够获得SVR，另外重要的是，我们也为那一些已经复发的或者是对于核苷类药物没有应答的患者，提供了另一种颇为不错的治疗策略。</p>


content:
  <p>在这篇研究中，病毒应答定义为血清HBV DNA检测不到（<20,000 copies/mL），并且最近关于此篇的人群研究显示，在疗程结束后24周，有19%的患者血清HBV DNA<400 copies/mL，17%的患者在4年后依然能够保持病毒抑制且高几率地介导HBsAg清除（每年10%）。</p>


content:
  <p>多变量分析中指出，在之前研究e抗原阴性患者中（which article can说明this情况），一些基线原因也在一定程度上与干扰素治疗所产生的病毒应答相关。在这些因素中，病毒基因型是重要的因素之一，研究表明D型患者较其他型患者应答率较低。</p>


content:
  <p>近期的数据显示定量检测HBsAg水平可能作为一个有效的方法来检测HBsAg血清学转化。这些发现都是根据聚乙二醇干扰素的抗病毒以及免疫增强作用，不仅能够抑制病毒复制，而且清除被病毒感染的肝细胞。</p>


title: 研究中有没有指出何种变化能够预测SVR，从而帮助患者更改或继续疗程？
content:
  <p>此外，我们发现血清HBsAg水平下降与肝内cccDNA减少趋势平行。这一发现证实了干扰素的作用。研究中，我们证实了治疗中血清HBsAg的变化对于最终获得SVR具有一定的预测价值。有趣的是，在干扰素治疗12周时实现血清HBsAg下降0.5 log10 IU/mL（阳性预测值89%）能够使临床医生让患者继续使用聚乙二醇干扰素，尤其是因为只有10%的治疗失败率（阴性预测值90%）。</p>


title: 为何许多文章和本文一样提到定量检测表面抗原的重要性？
content:
  <p>
  有趣的是，前24周治疗中，持续应答者（38%）与那些治疗终点显示有效应答，但之后复发的患者（60%）在血清HBV DNA动力学上没有明显的差异。这给了我们一个提示，即治疗e抗原阳性患者是，在治疗之前进行血清HBsAg定量检测具有一定的预测价值，关乎之后患者是否能够获得有效的应答。</p>


title: 何种病人可以延长疗程？
content:
  <p>另外一个主要的发现是高比率的HBsAg清除，占据了12名已具备SVR患者中的3名。有趣的是，具有SVR但在疗程结束并没有实现HBsAg清除的患者，在之后的时间中依然在进行着HBsAg清除。这项发现也同时提出，对于那些在疗程中持续发生血清HBsAg下降，尤其是那些能够忍受干扰素疗程的患者，适当延长疗程可能会是一个不错的选择。</p>


title: 很多患者关于治疗时表面抗原与HBV DNA下降的关系有疑问，这两者的下降呈现怎样的关系？
content:
  <p>
  最后，血清HBsAg的清除并不与血清HBV DNA下降紧密平行，图表5中已显示。这项研究强调了治疗中两者之间并不完全相关，并且表明了血清HBsAg定量的附加价值。在本项实验中，复发患者在疗程结束后血清HBsAg上升的速度要远远慢于血清HBV DNA上升的速度。</p>


content:
  <p>短期、确定疗程的PEG干扰素治疗（PEG-IFN）和长期、不确定疗程的核苷（酸）类似物（NA），这两种不同的方法都可以用于治疗e抗原阳性或者阴性的慢性乙肝患者。在2009年EASL指南中指出，无论对于e抗原阳性或阴性患者，理想的治疗终点都是获得持续的表面抗原(HBsAg)清除。</p>


content:
  <p>然而，这个目标对大部分患者都过于理想。对于e抗原阳性患者，通常来说，持续的e抗原血清学转化可以看做是一个满意的治疗终点，这个现象标志着一个良好的预后。对于e抗原（HBeAg）阴性患者以及那些没有实现e抗原血清学转化的e抗原阳性患者，在干扰素疗程结束后或核苷类药物治疗中，HBV DNA持续检测不到也可以作为第二个比较理想的终点。</p>


content:
  <p>最有效的核苷类药物能够在80%-90%的患者中可以抑制HBV DNA达到检测不到的水平。但只有一小部分的有效患者能够在停药之后6个月维持住这种情况。由于在e抗原阴性患者中，这种持续的（病毒）应答在治疗结束后难以维持（需要长期治疗），所以通过核苷（酸）类似物治疗疗程不确定且漫长，而且会有耐药、产生副作用的风险。</p>


content:
  <p>PEG干扰素alfa-2a对于e抗原阴性患者来说，是另一种选择。患者如果满足一下两个条件：第一，高ALT水平（大于3倍正常值上限）；第二，低HBV DNA（小于2 × 108 IU/mL），那么他们可以通过干扰素治疗获得一定的效果。此外，A、B基因型的患者能够比C、D型患者拥有更好的应答。</p>


content:
  <p>PEG干扰素有以下几项主要的优点：没有耐药、有限的治疗时间、能够介导的HBsAg清除、治疗第一年e抗原血清学转化几率大、使患者治疗结束后持久应答。因为疗程时间确定，通过PEG干扰素治疗也成为了未怀孕的适育妇女的选择。而PEG干扰素也有以下几个缺点：频繁发生的副作用，患者对于药物较弱的耐受性、中等的抗病毒作用、需要皮下注射（一部分患者会觉得麻烦）以及频繁的监控观察。</p>


content:
  <p>临床中，由于干扰素的药物副作用、会导致肝炎突发和肝功能衰竭的可能性，所以对于急性恶化（ALT大于10倍正常值上限）的慢乙肝患者，干扰素不被推荐用于治疗。2000年APASL指南中指出，对于HBV DNA血清阳性的患者，若是ALT大于5倍ULN的话，建议使用拉米夫定进行治疗。拉米夫定具有一定的抗病毒的作用且起效快，相对地，干扰素可能会引发肝功能的衰竭突发。</p>


content:
  <p>然而，当ALT水平下降到5-10倍ULN时，患者可以重新考虑干扰素治疗作为一线治疗。本临床科学研究旨在为肝炎急性恶化的慢性乙肝患者推荐一个新的方案：先使用核苷类药物，等到指标达到合适的时候，然后再用PEG干扰素。通过使用一系列临床实验结果的数据，来比较PEG干扰素和核苷类药物的安全性和有效性，从而证明，只要谷丙转氨酶（ALT）水平处于5-10倍正常值上限时，选择PEG干扰素alfa-2a是安全且有效。</p>


title: 哪些指标可以预测治疗是否有效？
content:
  <p>HBV DNA水平大量下降很有可能与疗法前使用过恩替卡韦（大约20天）或者是急性恶化慢性乙肝患者本身的高度免疫应答有关。使用派罗欣治疗时，HBV DNA在基线时已经下降了1个log，并在开始单药治疗时下降到6.36log 拷贝/mL。序贯使用恩替卡韦14天，使得HBV DNA水平继续下降并在12周时下降了超过3个log。血清HBsAg水平能够由cccDNA特定的mRNAs中转录而出，同时宿主基因也能够衍生出HBV DNA。因此，定量检测HBV DNA和HBsAg能够提供不同的信息。<br><br>
  HBsAg可以间接地表现出cccDNA的转录，反应宿主免疫系统能够显现出的感染控制，而HBV DNA水平则反映出病毒复制的活性程度。2009年EASL指南中指出，若是使用干扰素没有出现应答（在12周时没有实现1个log的下降）的患者，建议其停止使用干扰素而转用核苷类药物。<br><br>
  由于在本项实验的第一步是使用恩替卡韦治疗，恩替卡韦本身就可以实现HBV DNA 1个log的下降，并且在使用派罗欣时还序贯使用了14天，HBV DNA并不能作为一个有效的标志来区别应答者和未应答者。</p>


title: 两步法派罗欣治疗有什么优点？
content:
  恩替卡韦在派罗欣疗法前只是使用了很少的一段时间并且在使用派罗欣14天时就停药。前治疗可以降低HBV DNA水平并且能够抑制在派罗欣疗法之前或结束之后的高自身免疫效应。由于在急性恶化的慢性乙肝患者中，使用恩替卡韦12-26天直到ALT下降到5-10*ULN后，短暂联合（14天停止使用恩替卡韦）的方案也显示了一定的有效性。


content:
  <p>e抗原（HBeAg）阴性慢性乙型肝炎（CHB）预后差，自发缓解的几率低，是一个人数在逐渐增加的疾病。<br><br>
  通过核苷（酸）类似物治疗的e抗原阴性慢乙肝患者获得持续应答率普遍低，是因为停药后复发率高。核苷（酸）类似物对于HBV DNA有抑制作用，但是需要长期持续的用药，这种长期的用药会带来耐药的风险。<br><br>
  干扰素alfa和核苷（酸）类似物都被临床治疗指南推荐为治疗e抗原阴性乙肝的一线药物。尽管普通干扰素治疗结束后的会带来持续应答，表面抗原（HBsAg）清除率相对核苷（酸）类似物会增高很多、预后会更加好，但是由于普通干扰素的药代动力学的欠缺使得患者需要每周使用3次（不方便）。<br><br>
  聚乙二醇干扰素alfa-2a所表现出的治疗结束后的持续应答几率比起拉米夫定明显要高。接受聚乙二醇干扰素治疗48周结束6个月后，谷丙转氨酶（ALT）恢复正常的人占有比例为59%，HBV DNA小于20,000拷贝/mL的患者占43%。如果是通过拉米夫定治疗，那么这两个比例分别就是44%（ALT复常）和29%（DNA降低到20,000拷贝/mL以下）。<br><br>
  普通干扰素的持久应答率大概是20-25%，大多数病人在治疗结束后的一年中发生生化学（谷丙转氨酶ALT水平等）和病毒学上（DNA水平等）的复发。</p>


content:
  <p>慢性乙型肝炎患者在接受有效的核苷（酸）类似物的治疗（如恩替卡韦）能够获得治疗期间的持续HBV DNA抑制。然而，接受核苷（酸）类似物治疗，获得表面抗原清除很少发生。而且一旦停药， 即使接受过巩固治疗（consolidation therapy） ，也经常复发。
  <br><br>
  许多国际临床治疗指南将聚乙二醇干扰素alfa-2a推荐为一线治疗方法。接受聚乙二醇干扰素治疗的患者能够获得持久的免疫控制（e抗原治疗后血清学转换），而且在治疗结束以后会有更多的患者获得免疫控制，这种免疫控制和表面抗原的清除有关。聚乙二醇干扰素的不良反应大多明确，所以也通过治疗和预防来避免这些副作用的产生或者是影响。很少患者会因为此类副作用而停止使用干扰素治疗。<br><br>

  通过核苷类似物治疗抑制住病毒复制的患者如果转换成聚乙二醇干扰素治疗可能受益，因为干扰素能够帮助他们获得持久的免疫控制，并且帮助他们达到治疗目标。</p>


title: 关于e抗原阴性慢乙肝
content:
  慢性乙型肝炎病毒感染一直是全球的一个医学难题，有大概4亿人感染病毒，慢乙肝是肝硬化和肝细胞癌的成因之一。若发现患的是e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝，说明乙肝病毒（HBV）感染人体已经到了后阶段，这时许多患者体内乙肝病毒的一些基因区已经发生了变异，比如前C基因或者基本核心启动子区域，正是这种变异使得乙肝病毒不容易甚至无法表达出e抗原（HBeAg），所以这部分慢乙肝患者e抗原这一项是阴性的，俗称小三阳乙肝患者。这类患者中自发的持续应答是很罕见的，他们体内的病毒持续地复制、肝脏损坏加剧、可能发生早期肝硬化。e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者很大一部分是在欧洲地中海区域和亚洲。


title: 几种治疗方案比较
content:
  e抗原阴性慢乙肝患者接受普通干扰素或者拉米夫定治疗后，都会有很高的几率发生疾病复发，换句话说，就是持续应答率低。而且，接受普通干扰素alfa治疗的患者得一周皮下注射三次，有些患者认为不方便。<br><br>
  拉米夫定经常会耐药，所以要长期用药。<br><br>
  聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗有更高的停药后持续应答率，相比拉米夫定。这是因为聚乙二醇干扰素alfa-2a有双重作用机制：免疫调节和抗病毒活性。<br><br>


content:
  <p>接受聚乙二醇干扰素治疗，无论是治疗结束后24周还是1年，应答率都要比接受拉米夫定単药治疗的患者高。</p>
  <p class="highlight">谷丙转氨酶（ALT）基线水平高、乙肝病毒（HBV）DNA基线水平低、年纪轻、性别为女性的患者在治疗结束24周后更容易获得谷丙转氨酶与乙肝病毒的联合应答。<br><br>
  年龄大、基线DNA高或者治疗结束时病毒水平高的患者更可能在结束治疗后发生病毒复发现象。</p>
  <p>不管是聚乙二醇干扰素alfa单用治疗e抗原（HBeAg）阴性慢乙肝，还是聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合治疗，亦或是单用拉米夫定治疗，谷丙转氨酶基线高水平（即大于5倍正常值上限）的患者在治疗48周结束后，相比低水平的，都有更好的应答率。</p>
  <p class="highlight">HBV基因型在治疗过程中是一个重要的预测联合应答的因子。接受聚乙二醇干扰素单药治疗或者拉米夫定単药治疗的患者中，B型或者C型的人有更高联合应答率相对于D型。但是相反的是，D型患者中，接受聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗的患者比起单用聚乙二醇干扰素应答率反而要更高。</p>
  <p>HBV基因型D型的患者在该研究中人数少，是否联合用药特别有利于D型患者还需要更多的数据作进一步的研究。本文因为人群选择的关系，治疗结束后1年应答人群的分析可能会有一点偏颇。</p>


title: 拉米夫定e抗原清除率不高和耐药、病毒与ALT反跳问题
content:
  <p>
  52周疗程的拉米夫定e抗原（HBeAg）清除率16%-18%，48周疗程的阿德福韦酯e抗原清除率为12%。类似的结果也发生在3-10百万单位普通干扰素alfa治疗4到6个月的患者身上。拉米夫定容易被身体接受，副作用较小（相对干扰素），但是需要长期用药，可能会导致耐药。长期复用拉米夫定的患者中，每年14%-32%的人发生耐药。停药和突然的病毒基因变异都和急性肝病发生、病毒DNA与谷丙转氨酶（ALT）反跳有关。<br><br>
  聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）通过聚乙二醇化技术将分子量大小为40kDa的聚乙二醇分子连接在干扰素alfa-2a上，这种技术大大延长了干扰素在体内的半衰期。聚乙二醇的分子量大小以及它的结构影响了聚乙二醇干扰素在体内的药代动力学特征。这个连在干扰素alfa-2a上的聚乙二醇高分子支链也使得用药的频率可以减少，只要每周一次。</p>


title: 聚乙二醇干扰素疗效比普通干扰素更有优势
content:
  <p>本研究时第一次研究聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）的安全性和治疗慢性乙肝的疗效。疗效方面，应答效果要比普通干扰素更有优势。治疗24周结束时联合应答率（e抗原清除且DNA抑制且谷丙转氨酶复常的几率）聚乙二醇干扰素alfa-2a组是普通干扰素alfa-2a组的2倍。同样指标在随访结束时（即治疗结束后24周时） 聚乙二醇干扰素alfa-2a组仍是普通干扰素alfa-2a组的2倍。<br><br>
  聚乙二醇干扰素相对普通干扰素的优势在被看做相对难治型的患者（谷丙转氨酶ALT基线水平低或者乙肝DNA病毒基线水平高的患者、或者肝硬化病人、或者病毒基因型C型患者）身上也起到作用：e抗原和DNA水平快速且持久的下降暗示着聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）比起普通干扰素，在HBV上有更大影响力。</p>


title: 聚乙二醇干扰素安全性
content:
  <p>聚乙二醇干扰素药物耐受和安全性令人满意。接受聚乙二醇干扰素alfa-2a（40kDa）患者中，只有2%的人因副作用提早中途停药。<br><br>
  不同的地域、社会和文化环境会影响停药的几率和不良反应的报告。<br><br>
  因干扰素典型不良反应诸如肌痛、关节痛和关节痛而停药的人数在本研究中不多。</p>


title: 关于普通干扰素剂量
content:
  <p>
  本研究所使用的普通干扰素计量是4.5MIU（百万单位）一周3次。国际上注册批准的普通干扰素alfa使用标准为4.5-10MIU每周3次，疗程到4-6个月。具体的剂量会因国家不同而不同。在本研究所在的亚洲区域，普通干扰素被推荐的计量是4.5-5MIU一周3次。有专门的研究发现<span id="wenzhongzhushi">2</span>，高剂量的普通干扰素比如（9MIU）每周3次并没有比4.5MIU每周三次有更好的疗效。</p>


content:
  <p>全球有大概有3.5亿人被乙型肝炎病毒感染。慢性乙肝病毒的传染会使得发展成肝硬化、肝脏失代偿和肝细胞癌（HCC）的发生几率更大。在那些没有接受过治疗的人群中，大概有15%到40%的患者由于乙肝最后逐渐从肝脏疾病演变成并发症。尽管乙肝疫苗能够保护人体免受乙肝病毒侵害长达20年，但是这年龄（20岁左右）之后被感染的现象还是常见的，慢性乙肝感染在全球范围仍是一个较为难治的疾病。</p>


content:
  <p>e抗原（HBeAg）清除和（日后）体内病毒DNA水平降低以及谷丙转氨酶（ALT）复常有很大关系。因为获得表面抗原清除（意味着乙肝感染清除）仅仅在一小部分经过抗病毒治疗的患者身上发现，是一个比较难达到的理想终点，所以临床上经常将e抗原清除作为一个替代性终点来评判疗效。<br><br>
  近日的研究中发现<span id="wenzhognzhushi">3</span>,35%的患者会在经过聚乙二醇干扰素治疗一年后发生e抗原清除。干扰素联合拉米夫定治疗并不会导致更高的e抗原清除率。</p>


content:
  <p>这是第一个记录聚乙二醇干扰素alfa-2b（単药或与拉米夫定联合）治疗慢性乙肝结束后长期随访病情变化的临床试验。我们发现：</p>
  <p class="highlight">治疗结束26周后就已经获得e抗原清除的患者（也就是起始应答者）中，有81%的人在之后3年左右时间里都能够保持e抗原清除。</p>
  <p>大约三分之二的起始应答者长期随访阶段保持病毒DNA小于10,000拷贝/mL且谷丙转氨酶正常。<br><br>
  治疗结束后表面抗原（HBsAg）清除的比率随时间增多。<br><br>
  高e抗原持续应答率（96%）和高表面抗原清除率（58%）都在A型的起始应答患者中被发现。<br><br>
  e抗原阳性的患者通过核苷（酸）类似物治疗（诸如恩替卡韦和替比夫定）治疗2年时，e抗原血清学转换率为29-31%，且治疗结束后6个月，当初治疗结束时应答(这里指血清学转换)的患者有75%-80%的患者维持应答。<br><br>
  本研究表面抗原（HBsAg）在整体患者中的清除率是11%，在治疗结束26周后就已经获得e抗原清除的患者（也就是起始应答者）中的表面抗原清除率为30%。A型患者中有28%的人最终获得表面抗原清除，非A型基因的只有3%。</p>
  <p class="highlight">所以聚乙二醇干扰素alfa-2b非常建议被作为病毒基因型为A型的患者的一线用药。</p>
  本研究数据还发现，e抗原清除率在单用PEG干扰素和联用拉米夫定与PEG干扰素两组患者中相近似；但是DNA方面，联合用药比起单用PEG干扰素应答几率更高。</p>


title: 慢乙肝治疗终点
content:
  <p>乙型肝炎病毒感染的患者的特征是表面抗原（HBsAg）阳性至少持续6个月、谷丙转氨酶（ALT）和乙肝病毒（HBV）DNA水平升高。治疗乙肝的目的在于抑制病毒并且使得疾病减缓。（零五年时）普通干扰素和核苷（酸）类似物已经都被认为是一线治疗乙肝的药物。用来评估疗效的终点包括生化学、病毒学和组织学应答，这些治疗终点是临床重要的替代终点。以前关于乙肝病毒自然史的研究揭露<span id="wenzhongzhushi">1</span>，乙肝病毒感染的患者谷丙转氨酶达到正常值、病毒载量低以及组织学疾病轻缓时，以后患有肝硬化或者肝细胞癌的风险小。e抗原阳性的患者获得e抗原血清学转换后有好的预后。</p>


title: 干扰素alfa作用
content:
  <p>干扰素alfa主要有免疫调节作用而且同时帮助患者获得其自身体内介导的（医学术语是指宿主介导）免疫应答，从而清除病毒。一份15个不同的随机、对照研究的meta分析<span id="wenzhongzhushi">3</span>显示经过3到6个月的干扰素alfa治疗，e抗原（HBeAg）清除、HBV DNA检测不到以及表面原清除的几率分别是33%,37%和8%。这个数据比起没有接受过治疗的患者要高很多（没有接受过治疗的对应比例是12%,17%和2%）。长期来看，干扰素alfa治疗的过得病人如果e抗原发生血清学转换，则发展成肝硬化并发症的风险低，而且存活期会更长。</p>


title: 核苷酸类似物的弊端
content:
  <p>抗病毒治疗药物诸如核苷（酸）类似物在亚洲更加普遍被使用因为它们的副作用更少。在拉米夫定治疗一年时，有18%的患者获得e抗原血清学转换。尽管更长的拉米夫定治疗能够使得e抗原血清学转换率升高，但是也增加了YMDD变异和病毒反弹的风险。阿德福韦酯，一种核苷类似物，有效抵抗YMDD变异但是会使得药物本身发生耐药（尽管几率不高）。</p>


title: 聚乙二醇干扰素是什么？
content:
  <p>聚乙二醇化是一个化学反应过程--将聚乙二醇高分子（PEG）粘连在蛋白分子上。这种过程是的蛋白在体内的半衰期延长。目前有两种聚乙二醇干扰素在市场上：1.聚乙二醇干扰素alfa-2b是将重组聚乙二醇干扰素alfa-2b与一条12kDa大小的PEG直链共价连接；2.聚乙二醇干扰素alfa-2a是将重组聚乙二醇干扰素alfa-2a与一条40kDa大小的PEG支链共价连接。所有的聚乙二醇干扰素都显示比普通干扰素在治疗丙肝时更加有效。副作用和普通干扰素相似，而且还加了一个有点：每周只要用一次（更方便）。</p>


title: 副作用的讨论
content:
  <p>尽管这四个研究中很多初始情况会有差异，但是其结果基本是一致的。聚乙二醇干扰素干扰素単药使用6到12个月，会使三分之一的患者获得停药后持久的病毒学应答。包括那些未失代偿的肝硬化患者都能很好的耐受聚乙二醇干扰素（但有时候因为不良反应需要调整剂量）。<br><br>
  和聚乙二醇干扰素治疗有关的严重不良反应没有一例危及生命。<br><br>
  与拉米夫定相比，干扰素治疗乙肝有一个先天的优势，就是它的疗程是有限的，而且耐药风险很低。<br><br>
  与普通干扰素与拉米夫定相比，聚乙二醇干扰素除了在使用频率上减少（更加方便），在疗效上也更有优势。<br><br>
  聚乙二醇干扰素在治疗慢性乙肝上的确给了很多希望。</p>


title: 这些研究仍然存在的疑惑：
content:
  <p>尽管四个研究结果都证实了聚乙二醇干扰素的有效性，但是还是有一些遗留问题值得思考：<br><br>
  聚乙二醇干扰素的疗效在临床中是否真的优于普通干扰素？93年的meta分析<span id="wenzhongzhushi">3</span>也有数据显示普通干扰素的联合应答率都有33%。<br><br>
  四个研究中，真正直接比较聚乙二醇干扰素和普通干扰素的只有Cooksley的研究<span id="wenzhongzhushi">1</span>，而且这篇文章也不足以说明聚乙二醇干扰素真的比普通干扰素优势很多，一来是此文所用普通干扰素的剂量问题，二来是研究患者数量有限。<br><br>
  而且，疗程上面也有疑问：另外三个研究中聚乙二醇干扰素治疗乙肝时的疗程都是一年，而普通干扰素的疗程只有16-24个月。</p>


title: 预测应答的因子
content:
  <p>预测普通干扰素或者核苷（酸）类似物应答的因子包括谷丙转氨酶（ALT）高基线水平乙肝病毒（HBV）DNA低水平。未来需要有更多的文章来证明是否聚乙二醇干扰素也符合这个规律。<span id="wenzhongzhushi">4</span>另一个可能影响应答的因素可能是病毒基因型。<span id="wenzhongzhushi">5</span></p>


title: 聚乙二醇干扰素的基础上联用拉米夫定的疗效讨论
content:
  <p>这些研究结果显示在聚乙二醇干扰素的基础上联用拉米夫定并不能给聚二乙醇干扰素带来额外的好处。这一点与理论知识背道而驰所以显得令人失望，从理论上来讲，调节免疫和抗病毒两种作用应在联合干扰素与核苷（酸）类似物的时候发挥的最好。<br><br>
  调节免疫指增强对于HBV感染的肝细胞进行免疫清除，后者指停止病毒复制从而增加了HBV清除的可能性。<br><br>
  在本文除了Chan以外的三个研究中，聚乙二醇干扰素和拉米夫定联用组别患者和聚乙二醇干扰素组别患者治疗开始时间相同，最后的应答率相近。</p>


title: Chan研究中联用聚乙二醇干扰素与拉米夫定顺序问题的讨论
content:
  <p>在Chan的研究中，虽然是两种药物联合使用，但在时间上并不是同时启用的，有的患者先用聚乙二醇干扰素有的则先用拉米夫定。聚乙二醇干扰素先用的理论依据是它能够启动增加对于含有cccDNA的干细胞的免疫清除，然后增加拉米夫定可以停止病毒的复制以防止肝细胞再次被病毒所感染。相反，先使用拉米夫定的理论优势在于它可以预先降低病毒载量，这对提高后续聚乙二醇干扰素治疗的应答率有好处。还有一种先用拉米夫定的可能性案例是有些患者初始的谷丙转氨酶很高（大于10倍正常值上限），没有先用聚乙二醇干扰素是因为它可能会导致肝炎突发，这种现象会导致失代偿肝病的发生。本文的研究所用的核苷（酸）类似物是拉米夫定，以后的研究中如果把聚乙二醇干扰素和恩替卡韦或者替比夫定联用，或许会有更有意思的结果。</p>


title: YMDD变异
content:
  <p>四个研究中的患者有些拉米夫定单用，有些则拉米夫定加聚乙二醇干扰素联用，结果显示联用的组别YMDD变异情况要比仅用拉米夫定少。还不确定是由于治疗过程中对于病毒起到了更有效的抑制作用还是由于聚乙二醇干扰素的免疫调节作用。</p>


title: 上述研究缺乏组织学应答数据
content:
  <p>另一个不能够解决的疑问有关于聚乙二醇干扰素治疗HBV时患者的组织学应答。这些研究虽然得出了很多关于生化学应答、病毒学应答的数据，但是没有看到组织学改善来和它们呼应。临床中，病患的肝脏相关的并发症、死亡几率、获得肝细胞癌（HCC）的几率应该也要被评估。</p>


title: 比较聚乙二醇干扰素alfa-2a与聚乙二醇干扰素alfa-2b
content:
  <p>两种不同的聚乙二醇干扰素不是彻底一致的，聚乙二醇干扰素alfa-2b在体内的半衰期要比聚乙二醇干扰素alfa-2a要低，但是四个研究都显示它们的疗效和安全性相近。由于不同研究的患者群体不一样，所以直接把这四个研究中的聚乙二醇干扰素alfa-2a数据和聚乙二醇干扰素alfa-2b数据进行比对是不可行的，应该有一个头对头的研究来直接观测聚乙二醇干扰素alfa-2a和聚乙二醇干扰素alfa-2b的疗效差异。</p>


