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# sciblog_sciblog

title: 单用聚乙二醇干扰素alfa-2a、拉米夫定单用、聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合用药在治疗e抗原阴性慢性乙肝时的效果与安全性
subhead: 小三阳慢性乙肝患者通过聚乙二醇干扰素，或者长效干扰素，治疗的效果如何？副作用是否很大？和拉米夫定相比怎么样？
journal: NEJM
publish_date: 2005-03-27
abstractAE: 关于不良反应，包括发热、乏力、肌痛、头痛在内的不良反应在含有干扰素的治疗组人群中要稍微大一些。
safety:
  会不会发生YMDD变异？
  结束治疗时，YMDD变异发生率在拉米夫定组里面是18%，在干扰素+拉米夫定联合组173名患者中，只有1位患者发生YMDD变异。

  不良反应有哪些？

entitle:
  Peginterferon Alfa-2a Alone, Lamivudine Alone, and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B

authors:
  Patrick Marcellin , M.D., George K.K. Lau, M.D., Ferruccio Bonino, M.D., Patrizia Farci, M.D., Stephanos Hadziyannis, M.D., Rui Jin, M.D., Zhi-Meng Lu, M.D., Teerha Piratvisuth, M.D., Georgios Germanidis, M.D., Cihan Yurdaydin, M.D., Moises Diago, M.D., Selim Gurel, M.D., Ming-Yang Lai, M.D., Peter Button, M.Sc., and Nigel Pluck, M.D., for the Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Study Group

method:
  本文涉及的研究是随机、部分双盲研究，从全球多中心（13个国家54个中心，有一部分在亚洲和欧洲）招募患者。 

  研究分析了三组人群（聚乙二醇干扰素alfa-2a、聚乙二醇干扰素alfa-2a与拉米夫定联合用药、拉米夫定单药治疗）的治疗后情况。三组人群都是48周的治疗疗程，治疗后研究人员会继续随访跟踪24周病情发展。

aim:
  <p class="highlight">本研究所观测的是聚乙二醇干扰素（单药治疗、干扰素与拉米夫定联合治疗、拉米夫定单药治疗这3中不同的方法治疗e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝的效果、安全性。</p>

abstract_result:
  24周随访期结束以后，谷丙转氨酶（ALT）的复常率（恢复正常值以内的几率）或者乙肝病毒（HBV） DNA水平降低到20,000拷贝/mL的几率在接受含有聚乙二醇干扰素alfa-2a（ 下文此类干扰素都简称为“干扰素”，如有说到普通干扰素会特别指出）的治疗组人群中会更高（比起那些仅用拉米夫定的患者）。

  在结束治疗24周后，病毒水平降到400拷贝/mL是很多人追求的治疗终点，在含有干扰素的治疗组人群中大概有20%左右获得了这样的病毒学应答，仅用拉米夫定的患者这个数字只有7%。

  表面抗原（HBsAg）的清除，只有12个人发生（都在含有干扰素的治疗组人群中，占比3.4%），仅用拉米夫定的治疗组中没有人获得HBsAg清除。

treatment_content:
  按照1：1：1分组。
  第一组：干扰素単药组：180ug每周一次聚乙二醇干扰素alfa-2a（派罗欣，罗氏）；
  第二组：干扰素拉米夫定联用组：180ug每周一次聚乙二醇干扰素alfa-2a（派罗欣，罗氏）的同时每天服用100mg拉米夫定（ Epivir-HBV or Zeffix，葛兰素史克）；
  第三组：拉米夫定単药组：每天服用100mg拉米夫定（ Epivir-HBV or Zeffix，葛兰素史克）
  48周疗程，治疗结束后继续随访观察24周。

conclusion:
  e抗原阴性的慢性乙肝患者的持续应答率在含有干扰素的治疗组中的患者明显高于仅用拉米夫定的患者。

  持续应答指的是停药24周周后仍有应答。

  在干扰素的治疗基础上加上拉米夫定进行联合作用，相对于只用干扰素治疗并没有提高什么效果。


title: HBeAg阴性慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗时，早期可以通过HBsAg和HBV DNA的定量水平来预测以后的应答效果
subhead: HBeAg阴性慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗时，早期可以通过HBsAg和HBV DNA的定量水平来预测以后的应答效果
journal: Hepatology
publish_date: 2010-04-19
method: 本研究患者都是接受PEG干扰素治疗。
entitle:
  Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for hbeag-negative chronic hepatitis b using hbsag and hbv dna levels

authors:
  Harry Janssen , Vincent Rijckborst，Bettina E. Hansen, Yilmaz Cakaloglu, Peter Ferenci, Fehmi Tabak, Meral Akdogan, Krzysztof Simon, Ulus S. Akarca, Robert Flisiak, Elke Verhey, Anneke J. Van Vuuren, Charles A. B. Boucher, Martijn J. ter Borg Harry L. A. Janssen 

aim:
  这项研究是研究者主导型、多中心、随机、双盲、对照研究，该研究遵守赫尔辛基宣言。
  1.研究的目的是为弄清楚在接受聚乙二醇干扰素alpha-2a治疗的e抗原阴性慢乙肝患者中，治疗前期定量的血清HBsAg含量在预测今后持续应答效应时的作用。
  2. 针对这部分患者来找到可靠的治疗指南方针来指导停药。

abstract_result:
  回顾该研究中的持续应答者在治疗期间的表面抗原（HBsAg）水平的变化，从治疗8周开始，这些应答者的HBsAg的水平明显下降；相反，结束治疗后没有发生持续应答的患者治疗期间HBsAg水平只有轻微的下降。

  根据统计学处理，或者说通过受试者工作曲线的AUC判断，仅仅依靠HBsAg的下降预测持续应答有限制。

  把HBsAg下降和乙肝病毒（HBV DNA）下降结合起来能够最好地预测持续应答。

  本文被观察的通过聚乙二醇干扰素治疗的e抗原阴性慢乙肝患者中，治疗期间HBsAg没有出现下降并且DNA水平下降小于2个log 拷贝/ml的人，治疗结束后都没有出现持续应答，这部分患者占本文被观察患者20%。

  相反，如果12周同时出现HBsAg下降以及DNA水平下降大于2个log 拷贝/ml患者最终出现持续应答的几率为39%（相对本研究其他组别最高），这部分患者占本研究整个人群27%。

treatment_content:
  患者按照1：1比例被随机分配到两组人当中，一组接受180ug/每周的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林1000mg/每天（体重小于75千克）或者1200mg/每天（体重>=75千克的）治疗，还有一组是聚乙二醇干扰素180ug/每周的単药治疗。

  48周疗程，治疗结束后继续随访观察24周。

  病患每个月参加一次门诊。

  表面抗原定量检测时间点：治疗期间第4、8、12、24、36、48周，随访期间第60、72周。

endpoint_content:
  本研究根据欧洲肝病协会最新指南中对于治疗终点以及（聚乙二醇）干扰素治疗的病毒学应答的定义来确定研究终点SR。本文中，HBeAg阴性慢性乙肝患者获得SR(sustained response，持续应答）是指：
  随访终点（第72周）的时候，HBV DNA水平小于10000拷贝/ml（相当于1714 IU/mL ）
  随访终点（第72周）的时候，ALT恢复正常

detectionAssay:
  表面抗原（HBsAg）定量检测：雅培 Architect HBsAg assay (Abbott Laboratories）提供， 线性范围是0.05-250 IU/mL
  乙肝病毒（HBV DNA）检测：罗氏诊断 TaqMan HBV assay, Roche Diagnostics提供，检测下限35copies/mL
  谷丙转氨酶（ALT）检测：在研究当地医院按照标准操作
  乙肝病毒（HBV）基因型检测： INNO-LiPA assay (Innogenetics)
  肝穿刺检测：每个患者都有入组前一年内的肝穿结果，用Ishak评分系统来表示肝脏炎症的等级（0-18分）和肝脏纤维化的程度（0-6分）

conclusion:
  针对聚乙二醇干扰素治疗的HBeAg阴性慢乙肝患者，本研究学者建议了一个在治疗开始后第12周时判断是否需要停药的准则，这个准则基于血清中HBV DNA和HBsAg两个指标从基线开始的下降水平。换言之，临床中，同时定量检测HBsAg和HBV DNA能够调整聚乙二醇治疗HBeAg阴性慢乙肝的策略。

  对于以下患者：治疗第12周时，相比基线（治疗开始），血清HBsAg水平没有下降而且HBV DNA 下降<2 log 拷贝/mL ，应该停止干扰素的治疗，换用其他治疗方法。


title: [回顾性分析]表面抗原与聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原阳性慢乙肝患者持久应答的关系
subhead: 聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原阳性慢性乙肝，表面抗原治疗期间12周、24周水平可能预示持久应答
journal: Hepatol Int.
publish_date: 2011-01-05
authors: default authors
abstractAE: &lt;br data-mce-bogus="1"&gt;
endpoint_content: 本文治疗应答定义为：治疗结束6个月后e抗原（HBeAg）发生血清学转换。
entitle:
  Hepatitis B surface antigen: association with sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive patients

method:
  本研究是针对一个大型的、随机研究的回顾性分析。因为本文要观察患者在治疗期间表面抗原（HBsAg）的变化，所以回顾采用的都是保留有表面抗原随访记录的患者的数据，原来的大型研究有542人，本文分析用到的数据有399人。这399人中，一半人接受聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗（每周180ug），另一半人接受联合治疗，就是在第一组治疗方案的基础上再加用拉米夫定（每天100mg），两组治疗都是持续48周。

aim:
  在使用聚乙二醇干扰素alfa-2a进行治疗e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎的时候，治疗结束后6个月如果发生e抗原血清学转换，那就预示着停药后长期随访期间表面抗原的清除率会提高。而本文学者把关注点放在了另一个指标--表面抗原（HBsAg）上，所研究的话题是在治疗期间的时候通过定量检测表面抗原能否也可以预测治疗结束后的应答。

abstract_result:
  治疗结束后获得治疗应答的患者基线时表面抗原的水平，比起那些没有获得应答的患者的基线表面抗原水平要低。（3.97 log10 IU/mL 比 4.21 log10IU/mL）。并且获得应答的患者在整个治疗期间>面抗原（HBsAg）下降程度更大。
  在治疗开始后第12周表面抗原的值下降到1,500IU/mL以下的患者，治疗结束后e抗原（HBeAg）血清学转换率为56.7%； 
  在24周表面抗原的值下降到1,500IU/mL以下的患者，治疗结束后e抗原（HBeAg）血清学转换率为54.4%。如果在治疗开始后12周或者24周，表面抗原（HBsAg）测得更高的值，比如1,500到20,000IU/mL或者大于20,000IU/mL，那么治疗后获得e抗原血清学转换的几率要更低。（前者为32.3%，后者为15.4%）

treatment_content:
  被研究者（399人）中， 一半人接受聚乙二醇干扰素治疗（每周180ug），另一半人接受联合治疗，即在第一组治疗方案的基础上再加用拉米夫定（每天100mg），两组治疗都是持续48周。
  随访时间点：基线（治疗开始）、治疗开始后12周，24周，48周（治疗结束）

detectionAssay:
  表面抗原(HBsAg)水平的定量检测： Abbott Architect HBsAg assay (Abbott Laboratories, IL, USA）
  HBV DNA水平检测： Amplicor HBV test (罗氏分子诊断 Roche Molecular Diagnostics, Pleasanton, CA, USA）

conclusion:
  通过聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗e抗原（HBeAg）阳性慢乙肝患者的时候，治疗期间血清中表面抗原的水平与治疗结束后持久应答有关联。基线表面抗原水平和持久应答是否有关系本研究不足以证实。但定量检测表面抗原或许可以帮助患者指导今后的治疗方案。[2]


title: 能够预测聚乙二醇干扰素alfa治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎应答结果的因子
subhead: e抗原阳性慢乙肝患者接受聚二乙醇干扰素alfa治疗前哪些起始因素可以预测未来疗效好与坏
journal: Gastroenterology
publish_date: 2009-12-01
abstractAE: 本文未涉及副作用的详细讨论。
entitle:
  Factors That Predict Response of Patients With Hepatitis B e Antigen–Positive Chronic Hepatitis B to Peginterferon-Alfa

authors:
  Harry Janssen , Erik H.C.J. Buster, Bettina E. Hansen, George K.K. Lau, Teerha Piratvisuth, Stefan Zeuzem, Ewout W. Steyerberg

method:
  该研究中有542位患者接受聚乙二醇干扰素alfa-2a每周180ug长达48周的治疗，另外有266位接受聚乙二醇干扰素alfa-2b每周100ug长达52周的治疗。最终拿来做数据分析的患者有721位（由于数据缺失等客观原因）。另外科研中常用的数理统计方法诸如逻辑回归分析方法用来证实持久应答的因子，从而该研究还建立了多变量的预测疗效的数学模型，这是本文最大的亮点。

aim:
  通过聚乙二醇干扰素alfa治疗慢乙肝能够在少部分人身上达到持续性的应答，而且也有相当的副作用。本文分析了2个最大的关<div class="image-wrap">
  	<a href="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/07/21/23-%E8%A1%A81_2.jpg" class="enlarge-image">
  		<img src="http://image.97suifang.com/media/imgs/2013/07/21/22-%E8%A1%A83-1_4.jpg" alt="">
  	</a>
  </div>于e抗原阳性慢乙肝的全球临床实验，来确定哪些人最容易对聚乙二醇干扰素-alfa的治疗产生应答。

abstract_result:
  <ol><li>HBV基因型</li></ol>、基线高水平的谷丙转氨酶（ALT）水平（&gt2个正常值上限）、基线低水平的HBV DNA（&lt;2.0*10^8IU/mL）、女性、年长、以前没有接受过干扰素治疗这些因素都能够预测持久应答。
  乙肝病毒（HBV）基因型A型、基线高ALT值和/或者低HBV-DNA水平的患者有高几率获得持久应答（超过30%）。
  <p>上述这些因素中最强的预测因子是基线高水平的谷丙转氨酶（对于HBV基因型B型患者）和基线低水平的HBV-DNA（对于HBV基因型C型患者）。基因型D型的患者获得持久应答的几率低。</p>

treatment_content:
  接受聚乙二醇干扰素alfa治疗的e抗原慢乙肝患者中最有可能获得持久应答的人有：
  <ul><li>基线高谷丙转氨酶水平或者低HBV DNA水平的HBV基因型为A型的患者；</li>
  <li>基线高谷丙转氨酶水平且HBV DNA低水平的B、C型患者。</li></ul>
  D型患者获得持久应答的几率低。
  该研究提供了一个工具来计算通过聚乙二醇干扰素治疗e抗原（HBeAg）阳性患者获得持续应答的几率。研究建议了几个重要的人群应该考虑接受聚乙二醇干扰素治疗。

conclusion:
  接受聚乙二醇干扰素alfa治疗的e抗原慢乙肝患者中最有可能获得持久应答的人有：
  <ul><li>基线高谷丙转氨酶水平或者低HBV DNA水平的HBV基因型为A型的患者；</li>
  <li>基线高谷丙转氨酶水平且HBV DNA低水平的B、C型患者。</li></ul>
  D型患者获得持久应答的几率低。


# sciblog_resultcontent

shorttitle: 治疗前的各项指标情况
card_content: 该研究所有患者
content:
  被招募者总体人群特征
  [被招募患者都必须符合以下条件]
  e抗原（HBeAg）阴性至少六个月；
  e抗体（HBeAb）和表面抗原（HBsAg）至少阳性六个月；
  乙肝病毒（DNA）水平至少100,000拷贝/mL
  谷丙转氨酶（ALT）在1倍正常值上限（ULN）和10被正常值上限之间；
  在过去24个月内肝脏活检证实有肝炎。

  [被招募患者不包括以下情况]
  患有失代偿肝硬化；
  曾经有过严重的精神和内科疾病；
  一开始中性粒细胞数小于1500/mm3;
  血小板数量小于90,000/mm3;
  血清肌酐为正常值上限的至少1.5倍以上；
  入组前一年内有过过度饮酒或者滥用药物的经历；
  在最近的6个月内接受过抗（乙肝）病毒治疗；
  合并丙型肝炎（HCV）、丁肝或者HIV。


shorttitle: 长期随访谁疗效更持久
card_content:
  感染病毒基因型为A型
  感染病毒基因型为B型
  感染病毒基因型为C型
  感染病毒基因型为D型

content:
  接受三种不同治疗的患者的基线水平，生化学应答，病毒学应答以及表面抗原应答

  基线水平




  生化学应答如何？
  治疗48周结束时，拉米夫定组（患者的）谷丙转氨酶（ALT）恢复正常的比率比干扰素组、干扰素+拉米夫定联合组高（本研究后面的数据显示这只是暂时的）；
  治疗结束后24周时，干扰素组、干扰素+拉米夫定联合组谷丙转氨酶（ALT）恢复正常的比率明显比拉米夫定组高；
  在治疗期间，干扰素组、干扰素+拉米夫定联合组谷丙转氨酶（ALT）出现升高（到10个正常值以上，或者300IU/L以上）的几率明显多于拉米夫定组；
  治疗结束后24周随访期间，拉米夫定组谷丙转氨酶（ALT）出现升高（到10个正常值以上，或者300IU/L以上）的几率明显多于干扰素组、干扰素+拉米夫定联合组；
  ALT恢复正常和在治疗期间ALT上升有很大关联。

  下面有ALT的具体变化趋势（图 2A）：




  图 1A 治疗结束24周时的生化学应答率（三组不同治疗方案患者比较）

  病毒学应答如何？
  在治疗结束时，乙肝病毒（HBV）DNA在20,000拷贝/mL以内患者的比例在干扰素+拉米夫定联合组中最高；
  在治疗结束24周时，乙肝病毒（HBV）DNA在20,000拷贝/mL以内患者的比例在干扰素组和干扰素+拉米夫定联合组差不多（43%、44%），都要比拉米夫定组高（29%）；
  另外，关于病毒学应答的次要标准之一：HBV下降到400拷贝/mL以下：
  在治疗结束24周时，乙肝病毒（HBV）DNA在400拷贝/mL以内患者的比例在干扰素和干扰素+拉米夫定联合组是19%、20%，拉米夫定组只有7%；
  48周以后，DNA下降程度最大的是干扰素+拉米夫定联用组，干扰素単药组和拉米夫定単药组差不多。

  患者病毒水平随访记录表格：



  图 1B：治疗结束24周时，乙肝病毒（HBV）DNA在20,000拷贝/mL以内患者的比例


  图 2B 病毒的具体变化趋势

  表面抗原（HBsAg）应答如何？
  治疗结束后24周时，在干扰素组的7名患者获得了表面抗原（HBsAg）清除（5名亚洲人，2名白种人），在干扰素+拉米夫定联合组有5名患者获得了表面抗原清除（4名亚洲人，1名白种人）。
  同样时间获得表面抗原（HBsAg）血清学转换（定义为表面抗原清除同时出现表面抗体HBsAb）的有干扰素组5人，干扰素+拉米夫定联合组3人。
  治疗结束后24周时表面抗原的清除或者血清学转换在拉米夫定患者中没有被发现。
  表面抗原的（HBsAg）应答率在含有干扰素的治疗组中与拉米夫定（単药）组的差距很大。


content:
  $该研究总体人群$
  $$基线水平和治疗结果如何？$$
  $$$表面抗原 HBsAg  
  乙肝病毒HBV DNA
  e抗原 HBeAg
  谷丙转氨酶 ALT$$$

  被招募患者都必须符合以下条件]
  表面抗原（HBsAg）阳性至少六个月 【已有】
  入组前2个月内，e抗原（HBeAg）被发现阴性至少两次
  入组前2个月，e抗体（HBeAb）被发现阴性至少两次
  入组前2个月，至少两次谷丙转氨酶（ALT）处在1.5到10倍正常值上限（ULN）之间
  乙肝病毒（HBV DNA）水平大于100,000拷贝/ml（相当于17,143IU/ml）

  [被招募患者不包括以下情况]
  入组前六个月前接受过抗病毒或者免疫抑制剂治疗
  合并感染丙肝、丁肝或者HIV感染
  患有其他获得性或者遗传性的肝脏疾病
  曾经有过细胞减少症或者失代偿肝病

  [基线水平]

  [整体疗效]
  本研究的107个人中有22%（24/107）的患者获得持续应答。单用聚乙二醇干扰素的患者和聚乙二醇干扰素加上利巴韦林联合治疗的患者获得持续免疫应答分别有14人（占单药治疗人数26%=14/53）和10人（占联合用药人数19%=10/54）。


content:
  $结束时获得持久应答
  没有持久应答的患者$
  $$治疗期间指标变化区别$$
  $$$表面抗原 HBsAg  
  乙肝病毒HBV DNA$$$

  最终获得持续应答（SR）和未获得SR的患者在治疗过程中血清HBsAg的下降趋势有什么区别？

  最终获得持续应答（SR）和非未获得SR的患者在治疗过程中HBVDNA的下降趋势有什么区别？

  最终获得持续应答（SR）和非未获得SR的患者在治疗过程当中谷丙转氨酶（ALT）变化差异大吗？
  无论是最终获得SR的患者，还是未获得SR患者，他们的血清谷丙转氨酶（ALT）水平在治疗过程中变化相同。所以这里统计学上，ALT并无预测将来持续应答（SR）的作用。


content:
  $治疗第12周，相对开始
  HBsAg没有下降且DNA下降较小
  HBsAg没有下降但DNA下降较大
  HBsAg发生下降但DNA下降较小
  HBsAg发生下降且DNA下降较大$
  $$哪种患者持续应答几率最大，哪种最小？$$
  $$$表面抗原 HBsAg  
  乙肝病毒HBV DNA
  谷丙转氨酶 ALT$$$

  以下哪部分患者随访结束时获得持续应答的几率最高？谁又最低？
  根据表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒（HBV DNA）下降程度分组：
  治疗开始后第12周时，相比基线水平（治疗开始），
  HBsAg没有下降且DNA下降程度小于2个log 拷贝/mL；
  HBsAg没有下降但DNA下降程度大于或者等于2个log 拷贝/mL；
  HBsAg发生下降但DNA下降程度小于2个log 拷贝/mL；
  HBsAg发生下降且DNA下降程度大于或者等于2个log拷贝/mL
  这四类患者。


content:
  $该研究总体人群$
  $$基线水平和治疗结果如何？$$
  $$$表面抗原 HBsAg  
  乙肝病毒HBV DNA
  e抗原 HBeAg$$$
  研究中总体人群的基线水平、整体疗效如何？
  患者所感染的乙肝病毒的基因型大部分是B型（占总人数32.6%）或者C型（占总人数58.4%）。
  一半人接受干扰素单药治疗，一半人联合干扰素和核苷类进行治疗。
  整体疗效
  399位所有被研究分析的患者中，
  34%的人治疗结束6个月后测得e抗原（HBeAg）血清学转换；
  治疗后6个月e抗原血清学转换率：HBV基因型为B的患者是34%（同上面总体水平），C型也是34%；
  28%的人乙肝病毒（HBV） DNA治疗结束6个月后被检测小于等于2,000拷贝/mL；
  4%的患者治疗结束6个月后测得表面抗原（HBsAg）被清除。


content:
  $治疗结束6个月后
  e抗原发生血清学转换的
  e抗原未出现血清学转换的$
  $$基线和治疗期间几项指标差别$$
  $$$表面抗原 HBsAg$$$

  治疗结束6个月后e抗原血清学转换和没有发生转换的患者，他们基线及治疗期间几项指标水平的差异
  本文把治疗结束6个月后e抗原（HBeAg）发生血清学转换定义成获得应答。

  e抗原血清学转换与未转换 ，基线时表面抗原（HBsAg）有差异

  治疗结束后获得治疗应答的患者的基线（即治疗开始）表面抗原水平，比起那些没有获得应答的患者的基线表面抗原水平要低。（3.97 log10 IU/mL 比 4.21 log10IU/mL）。

  e抗原血清学转换与未转换，治疗期间表面抗原下降程度的不同

  在治疗结束后6个月发生e抗原（HBeAg）血清学转换的患者表面抗原（HBsAg）的下降程度在治疗开始后12周、24周、24周、48周和治疗结束6个月（也就是72周）要比没有发生过血清学转换的人大。

  e抗原血清学转换与未转换，HBV DNA下降程度的不同

  无论聚乙二醇干扰素alfa-2a単药还是联合用药，在治疗结束后6周发生e抗原血清学转换的患者，其体内病毒DNA的下降在治疗开始后12周、24周、48周和治疗结束6个月（也就是72周）要比没有发生过e抗原血清学转换的人程度要大。
  然而，接受联合用药的组别中，患者的这种DNA下降的差异只有在72周（治疗结束后半年）的时候显现。


# sciblog_reference

link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.23722/full
description:
  Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F, Akdogan M, Simon K, Akarca US, Flisiak R, Verhey E, Van Vuuren AJ, Boucher CA, ter Borg MJ, Janssen HL. Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels.Hepatology. 2010 Aug;52(2):454-61. doi: 10.1002


description:
  Hepatitis B surface antigen: association with sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive patients


# sciblog_knowledgepiece

title: test
content:
  慢性乙型肝炎是全球的医学难题，有4亿人口被感染乙肝病毒。这种疾病和肝衰竭、肝细胞癌、肝硬化有很大关系。e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝代表着HBV病毒感染到了一个较为后期的阶段，和肝脏进一步被破坏、病毒基因变异。在这种HBeAg阴性慢乙肝中，自发的持久免疫应答或者说缓解很罕见。从全球来说，e抗原阴性的慢性乙型肝炎遍布全球，而且越来越流行。


content:
  现行的临床治疗指南推荐将干扰素alfa或者核苷（酸）类似物作为e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝的一线治疗方案。但是，传统的干扰素（有的地方称作普通干扰素）因为药代动力学的不足使得在使用起来剂量的控制不方便、不稳定（从而影响药物在体内的浓度，或者说血药浓度，药效会被影响）。而（核苷类似物中的）拉米夫定和耐药有关。


content:
  聚乙二醇干扰素alfa-2a，在普通干扰素的基础上加上40KD聚乙二醇高分子物质形成新的药物。它每周只需一次使用，非常方便，能够在用药间隔期内有效地保持体内的血药浓度。在作用机理上，和普通干扰素类似，聚乙二醇干扰素能够有免疫提哦啊接和抗病毒的双重调节作用；但是相比普通干扰素，聚乙二醇干扰素有更好的临床治疗效果。


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  核苷类（酸）类似物在大多数阴性乙肝患者中，能够保持对于病毒复制的抑制，而且人体对其有很好的药物耐受性。但是，非常难确定这种口服的抗病毒治疗是否可以停药。不过，一年的聚乙二醇干扰素治疗可以使得一些阴性乙肝的患者能够获得停药后持续的应答效应。


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  血清中<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>（HBsAg）似乎可以反映肝脏中共价闭合环状DNA（cccDNA）的量，cccDNA是HBV病毒基因转录的模板。最近几项研究都建议血清中的HBsAg水平可能标志着人体对于干扰素治疗应答几率的高与低。HBsAg的下降反映了肝脏内cccDNA的下降。


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  什么时候做继续治疗还是停药换方案比较合适？
  用于预测SR的最佳方法是将HBsAg定量水平与HBV DNA下降水平结合起来看。经统计处理发现，决定是否继续治疗也不需要太晚，比如24周，因为与12周相比，24周预测SR的作用并没有更好一些。


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  预测持续应答（SR）几率看<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>（HBsAg）一个指标够吗？
  经数学统计处理证明，接受聚乙二醇干扰素治疗的HBeAg阴性慢性乙肝患者在早期阶段仅仅依靠HBsAg水平来精确预测持续应答（SR）是不可能的。
  然而，把疗程过程的中HBsAg下降和病毒下降情况两者结合在一起，便能够形成一条明确的停药原则。


content:
  此研究中，究竟哪一部分e抗原阴性慢乙肝患者接受PEG干扰素治疗效果相对更好？
  在12周时，同时发现<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>（HBsAg）下降和乙肝病毒（HBV DNA）下降大于2log 拷贝/ml的患者拥有最高的获得SR的几率（39%）。
  这一组人应该被鼓励完成为期48周的治疗。


content:
  有些人可能会争议说HBV DNA 的下限应该更低一点。用敏感的PCR 检测方法检测到治疗后HBV DNA 阴性的确是一个主要的治疗终点。
  尽管如此，干扰素治疗的HBeAg 阴性的CHB 病人常常不能达到这些治疗终点。


content:
  为什么本研究的总体持续应答几率比起其他研究会较低，只有22%？
  该研究受试者大多数人都是白种人，感染的HBV基因型为A和D，D型患者应答效果似乎低于其他基因型，这也许能解释为什么此研究的总体疗效欠佳。


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  为什么<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>清除是重要的治疗终点？
  治疗乙肝的时候，<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>（HBsAg）的清除能够使得组织学改善，降低肝硬化和肝细胞癌的发生率，从而提高生存率。所以它现在变成了重要的治疗终点。


content:
  <a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>清除是不是合适的短期治疗终点？
  但是，<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>（清除并不是一个最合适的短期治疗的终点因为在接受治疗后很短一段时间之内，这个指标被清除的几率实在太低。


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  令人满意的治疗终点-e抗原血清学转换
  最近的临床治疗指南建议e抗原（HBeAg）持久的血清学转换是一个令人满意的治疗终点，在治疗e抗原阳性慢性乙肝患者时候。因为这种转换和良好的预后有关。
  通过聚乙二醇干扰素治疗e抗原阳性慢性乙肝已经被被认可为是一线治疗选择方案，因为它能够在有限的时间带来治疗后的持久应答。
  大约三分之一的e抗原阳性慢乙肝在接受完整的聚乙二醇干扰素治疗的患者，在治疗结束后6个月发生了e抗原血清学转换。


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  判别治疗早期应答的意义
  （无论是治疗前还是治疗期间）治疗早期时候对于患者应答的判别对于临床医师是很有帮助的，因为这能够让临床医师在那些最有可能发生应答的人身上使用聚乙二醇干扰素治疗，而那些对于干扰素48周标准疗程的治疗将来不大可能发生应答的患者应该即使调整治疗方案。
  能够在早些时候能够辨认出患者不适合干扰素治疗，或者说对于干扰素治疗不回应答，也能够防止患者经受不必要的副作用。


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  关于cccDNA和<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>的关系，从机理上解释定量检测<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>的重要性：

  <a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>（HBsAg）和共价闭合环状（cccDNA）有正相关，也就是说<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>水平升高时cccDNA也会升高，反之亦然。

  cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5～50个拷贝，故cccDNA反映了感染病毒的肝细胞的数量，而且他扮演着病毒基因转录模板的角色。

  即使乙肝病毒（HBV）DNA检测不到（即化验单上显示阴性），但cccDNA如果继续存在于肝细胞中，那么患者还是面临着HBV感染复发的可能性的。干扰素的免疫调节活性能够促使病毒T细胞的活化，从而清除感染的肝细胞，也就减少了cccDNA的数量。

  总结上面几点，定量检测<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>是一个非常合适的方法来检测聚乙二醇干扰素对于被感染的肝细胞的免疫清除情况和对cccDNA的消除情况。


content:
  对聚乙二醇干扰素产生免疫应答的患者和没有产生免疫应答的患者，在治疗期间<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>的下降程度是不同的。在治疗期间，低<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>水平和更高的应答率有关。


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  用于预测持续应答（SR）的最佳方法是将<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>（HBsAg）定量水平与乙肝病毒（HBV） DNA下降水平结合起来看。经统计处理发现，决定是否继续治疗也不需要太晚，比如24周，因为与12周相比，24周预测SR的作用并没有更好一些。


title: 乙肝概况
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  乙型肝炎是一个全球范围内主要的健康问题。世界卫生组织（WHO）曾报道大约全球有超过4亿乙肝病毒携带者，将近75%的携带者居住在亚洲和西太平洋地区。在这些地区，HBV感染经常发生在围产期和幼儿时期。
  大多数来自这些地区的患者是典型的e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎患者，他们体内有着高水平的乙肝病毒，在感染后的10-30年，他们会逐渐发展成严重的肝炎，<a href="#jargon-1" class="jargon">谷丙转氨酶</a>（ALT）会上升。相反，在童年晚期、青春期、成年后感染的患者会在感染后很短一段时间内出现谷丙转氨酶升高。
  尽管自发的e抗原血清学转换会在大多数e抗原阳性的患者中出现，但是肝炎的持续时间会变长而且病症会变得越来越严重，可能发展成肝硬化。因此，在ALT出现升高后的3到6个月内如果乙肝病毒（HBV）DNA始终保持高水平的e抗原阳性患者应该接受抗病毒治疗。


title: 治疗乙肝的普遍的治疗终点
content:
  不管是用什么抗病毒药物，成功治疗慢性乙肝病毒感染都是指e抗原的清除、血清乙肝病毒DNA水平的下降以及<a href="#jargon-1" class="jargon">谷丙转氨酶</a>水平恢复正常，因为这些指标变化都和良好的长期疗效有关联。
  <p>
  在e抗原阳性的患者中，血清中持久的e抗原清除和日后血清中<a href="#jargon-2" class="jargon"><a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a></a>（HBsAg）的清除、演变成肝硬化和肝细胞癌的几率的降低以及最终生存质量的改善有关。</p>


title: 聚乙二醇干扰素和核苷（酸）类似物简介
content:
  在目前的治疗乙肝方法中，聚乙二醇干扰素依然能够促使一年疗程结束后最高的持续应答率。另外，对基于干扰素治疗有应答的患者有很大的机会发生<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>清除。在众多过去的研究中，e抗原清除后随访5年的数据显示，12%到65%的患者在这5年中后来出现了表面抗原（HBsAg）的清除。聚乙二醇干扰素治疗变得相对复杂是因为其副作用的发生，诸如流感样症状、血细胞减少、抑郁。
  <p>核苷（酸）类似物诸如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替诺福韦病患能够很好的耐受，但是由于并不显著的血清学转换率以及停药后高风险的复发率，患者经常需要延长治疗甚至长期用药。今天，通过延长治疗使得病毒学应答持久是可行的，但是患者仍面临着长期治疗过程中的耐药风险。</p>


title: 如何更加科学地事先找到最适合使用聚乙二醇干扰素的患者？--预测的威力
content:
  因为聚乙二醇干扰素和核苷（酸）类似物的治疗都是有效的，而且它们有各自的优点和缺陷，所以什么治疗手段在什么样的患者中应作为一线治疗方案一直很受关注。在选择采用哪种抗病毒治疗方案时，药物使得患者获得应答的几率和患者自身的特征都应予以考虑。

  <p>最近许多关于聚乙二醇干扰素为期1年治疗e抗原阳性乙肝患者的研究证实，基线高<a href="#jargon-1" class="jargon">谷丙转氨酶</a>（ALT）水平、低乙肝病毒（HBV）DNA水平以及之前没有接受过干扰素治疗、基线低e抗原（HBeAg）水平、HBV基因型（A、B型）是能够获得应答的预测因子。</p>

  <p>零九年的欧洲肝病协会临床治疗指南并没有提供特殊的建议来指导临床哪些患者适合使用聚乙二醇干扰素来治疗；早期的研究中关于类似的证据也很少。所以，本研究中的目的就是研究出一个模型：能够用来预测e抗原阳性慢乙肝患者在接受聚乙二醇干扰素治疗后，获得持久应答的几率。</p>

  <p>这个模型能够使得全球的临床医师选择最适合使用该药物进行治疗的患者。</p>


# sciblog_blogannotation

brief_content: 谷丙转氨酶
detail:
  【图解】图中可以看到谷丙转氨酶的参考值为0-45U/L，每家医院参考值不一样，编号为ALT，可以参考相对数值。如果参考值单位出现IU/L，则与U/L并无多大差距，而若出现拷贝/mL，则可以按照5倍U/L约等于1倍拷贝/mL进行换算。
  【概述】<p>谷丙转氨酶是一种存在血清和大量组织器官中的一种转氨酶，但是此种酶大多与肝脏相关。此种酶在肝脏循环中起着催化的作用，肝脏内不断进行着丙酮酸+谷氨酸=alpha酮戊二酸+丙氨酸的循环，给机体提供有效的氨基酸，谷丙转氨酸的升高使得酮戊二酸不断产生，导致肝脏炎症的产生。
  不过谷丙转氨酶</p>升高也并不全然是由于生病的原因，有的时候剧烈运动也是会导致谷丙转氨酶升高
  （1）摘自维基百科<a href='http://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%B0%B7%E4%B8%99%E8%BD%AC%E6%B0%A8%E9%85%B6'>“谷丙转氨酶”</a>
  （2）Molecular Testing in the Diagnosis and Management of Chronic Hepatitis B
  http://cmr.asm.org/content/20/3/426.full
  【图解】图中可以看到谷丙转氨酶的参考值为0-45U/L，每家医院参考值不一样，编号为ALT，可以参考相对数值。如果参考值单位出现IU/L，则与U/L并无多大差距，而若出现拷贝/mL，则可以按照5倍U/L约等于1倍拷贝/mL进行换算。
  【概述】谷丙转氨酶是一种存在血清和大量组织器官中的一种转氨酶，但是此种酶大多与肝脏相关。此种酶在肝脏循环中起着催化的作用，肝脏内不断进行着丙酮酸+谷氨酸=alpha酮戊二酸+丙氨酸的循环，给机体提供有效的氨基酸，谷丙转氨酸的升高使得酮戊二酸不断产生，导致肝脏炎症的产生。
  不过谷丙转氨酶升高也并不全然是由于生病的原因，有的时候剧烈运动也是会导致谷丙转氨酶升高
  （1）摘自维基百科<a href='http://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%B0%B7%E4%B8%99%E8%BD%AC%E6%B0%A8%E9%85%B6'>“谷丙转氨酶”</a>
  （2）Molecular Testing in the Diagnosis and Management of Chronic Hepatitis B
  http://cmr.asm.org/content/20/3/426.full
  文章主要针对HBV的分子结构进行研究，同时揭露病毒复制情况，变异情况以及一些诊断的指标数据，为了让人们更好的理解慢性乙肝，并提供一定的治疗推荐


# sciblog_guideline

content:
  HBeAg阴性乙肝患者接受聚乙二醇治疗的过程中，同时定量检测HBsAg和HBV DNA能够帮助决定继续还是停止治疗方案。

  当然很明显的是，最终的决定是否继续治疗还要基于医生的判定，他（她）应该将其他因素，诸如病人对于药物的耐受，考虑进去。

  关于决定时间：

  治疗的12周以前还不能为是否要停止治疗制定临床指导原则，因为HBsAg和HBV DNA水平在前8周的变化不能提供足够的证据。

  另一方面，过了12周，决定“是否继续治疗”不应该推迟到太晚，因为数学统计处理表示预测获得SR几率的作用（或者精准度）在24周并没有比12周更好。


# sciblog_endpoint

content:
  治疗结束随访24周以后，<a href="#jargon-1" class="jargon"><a href="#jargon-1" class="jargon">谷丙转氨酶</a></a>（ALT）恢复正常水平


content:
  治疗结束随访24周以后，<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>（HBsAg）血清学转换（定义为<a href="#jargon-2" class="jargon">表面抗原</a>HBsAg清除而且表面抗体HBsAb出现）


